藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)Markov模型解析論文

　　隨著發(fā)病率和死亡率的持續(xù)增加，新治療方案也層出不窮，但隨之增長(zhǎng)的治療費(fèi)用給中國(guó)患者、家庭以及社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為緩解持續(xù)增長(zhǎng)的胃癌治療費(fèi)用與中國(guó)有限的醫(yī)療資源之間的矛盾，我們對(duì)胃癌治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。作者發(fā)表兩篇胃癌治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究論文于《ＰｌｏｓＯｎｅ》和《Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ》［３－４］，其結(jié)果顯示在中國(guó)可手術(shù)胃癌患者中，Ｄ２胃切除術(shù)后使用ＸＥＬＯＸ（卡培他濱和奧沙利鉑）方案是最佳選擇，Ｓ－１方案也是一種很好的選擇。由此為中國(guó)醫(yī)療決策者提供了客觀依據(jù)。這兩篇論文中均使用Ｍａｒｋｏｖ模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，查閱中文期刊網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文期刊網(wǎng)站，也有部分學(xué)者運(yùn)用Ｍａｒｋｏｖ模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［５－７］，但模型的使用方法差異較大。以下對(duì)該類(lèi)評(píng)價(jià)模型進(jìn)行實(shí)例解析，為今后中國(guó)胃癌治療方案的進(jìn)一步藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

　　１資料與方法

　　以《胃癌指南》新增輔助化療方案成本效用分析的Ｍａｒｋｏｖ模型為實(shí)例［４］，其模型圖見(jiàn)圖１。從該Ｍａｒｋｏｖ模型建立的理由和方法進(jìn)行解析。

　　２結(jié)果

　�。玻�１建模理由

　　本Ｍａｒｋｏｖ模型旨在評(píng)價(jià)中國(guó)可手術(shù)胃癌患者的術(shù)后輔助化療方案———ＸＥＬＯＸ與術(shù)后無(wú)治療方案之間的經(jīng)濟(jì)性和臨床結(jié)果。建模理由如下。（１）２０１０年前制定的《胃癌指南》“全身治療原則”中未提及Ｄ２切除術(shù)后應(yīng)進(jìn)行其他治療，２０１１年《胃癌指南》［８］中新增了氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)（即ＸＥＬＯＸ）作為Ｄ２切除術(shù)后的新輔助化療方案。（２）ＸＥＬＯＸ方案：８?jìng)�(gè)３周的周期口服卡培他濱（１０００ｍｇｍ－２ｂｉｄ，每周期１～１４ｄ）加靜脈注射奧沙利鉑（１３０ｍｇｍ－２ｑｄ，每周期第１天）。僅西藥費(fèi)就需要花費(fèi)１２５３９．８美元。（３）該新增方案的依據(jù)是大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ＣＬＡＳＳＩＣ試驗(yàn)）［９］的研究結(jié)果，它提示該輔助化療方案可增長(zhǎng)總體生存期（ＯＳ）和無(wú)腫瘤生存期（ＰＦＳ）。（４）術(shù)后胃癌患者有三種可能的互不相容的結(jié)果：腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，死亡。（５）Ｍａｒｋｏｖ模型的基本原理：在疾病自然轉(zhuǎn)歸的基礎(chǔ)上，疾病過(guò)程可劃分為數(shù)個(gè)不同的互斥健康狀態(tài)［１０］。顯然，ＸＥＬＯＸ方案有臨床療效，但治療費(fèi)用昂貴，且治療后自然轉(zhuǎn)歸符合Ｍａｒｋｏｖ模型原理，因此，我們建立Ｍａｒｋｏｖ模型評(píng)估它在中國(guó)的潛在經(jīng)濟(jì)影響。

　�。玻�２建模方法

　　２．２．１Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)解析將可手術(shù)的中國(guó)胃癌患者Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)描述于圖２。其中從“未復(fù)發(fā)（ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ）”至“死亡（ｄｅａｔｈ）”的轉(zhuǎn)移概率記為Ｐ１，“未復(fù)發(fā)”至“復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓｏｒｎｅｗｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｓ）”的轉(zhuǎn)移概率記為Ｐ２，“復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移”至“死亡”的轉(zhuǎn)移概率記為Ｐ３，當(dāng)“未復(fù)發(fā)”或“復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移”不轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)時(shí)，在自身狀態(tài)轉(zhuǎn)歸，但“死亡”后終止轉(zhuǎn)歸，也不能再往其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移。２．２．２治療方案、隨訪過(guò)程和終止條件解析治療隨訪和終止條件均來(lái)源于ＣＬＡＳＳＩＣ試驗(yàn)，所有患者隨機(jī)化之前，都在６周內(nèi)進(jìn)行過(guò)治療性Ｄ２胃切除術(shù)。至少１５個(gè)淋巴結(jié)被檢查確定完全腫瘤分型。被分配接受輔助化療組接受８?jìng)�(gè)３周的周期口服卡培他濱加靜脈注射奧沙利鉑。頭３年，每６個(gè)月進(jìn)行腹部ＣＴ或ＭＲＩ，以后每年一次，頭２年每３個(gè)月胸部Ｘ線片，第３年每６個(gè)月一次，以后每年一次。不良反應(yīng)根據(jù)國(guó)際癌癥組織對(duì)不良反應(yīng)的同一標(biāo)準(zhǔn)（３．０）分級(jí)。化療期間和最后一次給藥的２８ｄ內(nèi)的所有不良反應(yīng)均入檔。在僅手術(shù)組，不良反應(yīng)記錄延長(zhǎng)至隨機(jī)化后１９０ｄ。主要終點(diǎn)事件是３年無(wú)腫瘤生存，定義為從隨機(jī)化的時(shí)刻起，到原始胃腫瘤復(fù)發(fā)、新胃腫瘤產(chǎn)生、或任何原因?qū)е滤劳�。次要終點(diǎn)事件是總體生存（定義為從隨機(jī)化時(shí)刻起，到任何原因引起死亡）和安全性（任何不良事件）。２．２．３模型假設(shè)解析為了簡(jiǎn)化模型，便于計(jì)算，我們對(duì)模型進(jìn)行一些假設(shè)，最基本的假設(shè)是當(dāng)患者從一個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一個(gè)狀態(tài)時(shí)，患者對(duì)上一個(gè)狀態(tài)的數(shù)據(jù)“無(wú)記憶”，這是進(jìn)行Ｍａｒｋｏｖ模擬的前提條件。另外，在不影響比較增量成本效果的前提下，對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行假設(shè)：（１）假設(shè)治療過(guò)程嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)中的理想治療執(zhí)行，不考慮化療期間劑量減少或者停藥，作為最大成本進(jìn)行計(jì)算。（２）假設(shè)胃癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，兩種治療方案的治療相同。（３）假設(shè)每個(gè)循環(huán)周期中的不良反應(yīng)發(fā)生率均同于試驗(yàn)中報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率。（４）假設(shè)該模型運(yùn)行至整個(gè)生命周期。假設(shè)所有患者在第０個(gè)周期的時(shí)候，起始年齡為５５歲，此時(shí)均為腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)狀態(tài)。（５）成本和效用的年貼現(xiàn)率均假設(shè)為３％。（６）根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》）［１１］，意愿支付閾值（ＷＴＰ）假設(shè)為３倍中國(guó)人均ＧＤＰ。２．２．４模型概率解析本模型在采用固定概率模擬生存曲線之前，我們?cè)囍�使用二階Ｗｅｉｂｕｌｌ生存模型對(duì)Ｋ－Ｍ生存曲線進(jìn)行外推，用Ｒ語(yǔ)言實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)中３年生存曲線外推至３０年的生存曲線。具體實(shí)施步驟如下：（１）用ＧｅｔＤａｔａＧｒａｐｈＤｉｇｉｔｉｚｅｒ軟件從ＣＬＡＳ－ＳＩＣ試驗(yàn)的生存曲線中取點(diǎn)，獲得各時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)生存概率［１２－１３］。（２）ｌｎ（１－ｐ），利用（１）的數(shù)據(jù)，在Ｅｘｃｅｌ表格中分步計(jì)算，得到每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的一個(gè)系列數(shù)據(jù)。（３）利用ＷｉｎＢＵＧＳ軟件，自編程序，將（２）中得到的系列數(shù)據(jù)代入運(yùn)算，得到各時(shí)間點(diǎn)各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率。２．２．５模型圖中代碼解析圖１中方框符號(hào)（□）代表根節(jié)點(diǎn)，即代表研究對(duì)象進(jìn)入該模型圖后有多種治療方案。帶字母圓圈（○Ｍ）代表Ｍａｒｋｏｖ鏈開(kāi)始節(jié)點(diǎn)，從該處可定義研究對(duì)象有多種互不相容的生存狀態(tài)。圓圈（○）代表分節(jié)點(diǎn)，即該生存狀態(tài)經(jīng)過(guò)治療后會(huì)有多種互不相容的生存狀態(tài)。三角型（）代表該生存狀態(tài)的治療終點(diǎn)。帶加號(hào)的字母圓圈（○Ｍ□＋）代表與上一分支有同樣的Ｍａｒｋｏｖ過(guò)程。所有參數(shù)的定義以及轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算均可在各分支的橫線下進(jìn)行輸入。

　　３討論

　�。停幔颍耄铮瞿Ｐ推鹪从诙韲�(guó)著名數(shù)學(xué)家馬爾科夫，又稱(chēng)為馬爾科夫模型。它是一種無(wú)后效應(yīng)的離散型隨機(jī)過(guò)程，主要用來(lái)研究系統(tǒng)的“狀態(tài)”及狀態(tài)“轉(zhuǎn)移”的一種工具［１５］。假定某事件經(jīng)歷ｋ個(gè)狀態(tài)，第ｋ個(gè)狀態(tài)為吸收態(tài)（隨機(jī)事件不能從吸收態(tài)向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移），若定義事件的任一狀態(tài)為ｉ狀態(tài)，則狀態(tài)可在１，２…ｉ…ｋ之間相互轉(zhuǎn)移，且ｋ個(gè)狀態(tài)之間是互斥的。其狀態(tài)隨機(jī)變量定義為：Ｘｔ＝ｉ（ｔ＝１，２…；ｉ＝１，２…ｋ）當(dāng)模擬患者群體在一定時(shí)間內(nèi)的病情演變情況時(shí)，時(shí)間處理單位為固定長(zhǎng)度，一個(gè)時(shí)間處理單位為“一個(gè)階段”，在每個(gè)階段中，隊(duì)列人群處于某種既定的健康／疾病狀態(tài)，每個(gè)新階段開(kāi)始時(shí)，患者可以從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)狀態(tài)，也可以處于同一種狀態(tài)不發(fā)生變化。隨后根據(jù)各狀態(tài)在一定時(shí)間內(nèi)相互間的轉(zhuǎn)移概率模擬疾病的發(fā)展過(guò)程，結(jié)合每個(gè)狀態(tài)上的成本與健康結(jié)果，通過(guò)多次循環(huán)計(jì)算，得到基本結(jié)果。由此可見(jiàn)，可手術(shù)胃癌患者經(jīng)治療后各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)歸適合使用Ｍａｒｋｏｖ模型�！吨改稀分刑岬剑停幔颍耄铮瞿Ｐ褪钱�(dāng)前最流行的決策分析方法之一，模型結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)能反映疾病的進(jìn)展、治療的臨床路徑、相關(guān)臨床事件和因果關(guān)系等，需要闡明Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)、模型結(jié)構(gòu)、循環(huán)周期、循環(huán)終止條件等，模型參數(shù)可以來(lái)自隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（ＲＣＴｓ）。本文中構(gòu)建Ｍａｒｋｏｖ模型進(jìn)行的胃癌術(shù)后新輔助化療方案的成本效用分析，均嚴(yán)格按照《指南》［１１］中推薦的步驟和方案進(jìn)行構(gòu)建。通過(guò)建�？梢詫⒁粋�(gè)復(fù)雜系統(tǒng)簡(jiǎn)化，該Ｍａｒｋ－ｏｖ模型可更自然表達(dá)以下幾點(diǎn)：（１）代表疾病或治療過(guò)程一系列的健康狀態(tài)；（２）清晰陳述決策問(wèn)題、建模目標(biāo)和模型范圍，內(nèi)容包括了被考慮的疾病譜、分析角度、目標(biāo)人群、供選擇的干預(yù)措施、健康產(chǎn)出結(jié)果、其他結(jié)果和時(shí)間范圍等；（３）模型的時(shí)間范圍足夠長(zhǎng)，我們采用了生命時(shí)間范圍，以有限的試驗(yàn)數(shù)據(jù)模擬了治療與治療后的生存概率；（４）對(duì)模型進(jìn)行合理假設(shè)，對(duì)結(jié)果進(jìn)行一元敏感度分析和概率敏感度分析，以此對(duì)一些不確定性進(jìn)行解釋。因此，該Ｍａｒｋｏｖ模型設(shè)定合理［１６］，適合中國(guó)可手術(shù)胃癌患者治療的成本效用分析。轉(zhuǎn)移概率的確定是該模型是否正確的關(guān)鍵，通常有７中方法確定轉(zhuǎn)移概率［１２］：（１）根據(jù)僅有的已發(fā)表資料確定；（２）根據(jù)權(quán)威資料確定；（３）根據(jù)樣本量較大、質(zhì)量較好的資料確定；（４）根據(jù)有代表性的原始數(shù)據(jù)資料確定；（５）根據(jù)多個(gè)發(fā)表資料的聯(lián)合信息確定，如綜述、Ｍｅｔａ分析資料等；（６）根據(jù)專(zhuān)家估計(jì)確定；（７）根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)確定。該模型根據(jù)樣本量大、質(zhì)量較好的資料，以及權(quán)威資料進(jìn)行確定，且在論文中進(jìn)行了驗(yàn)證，因此該轉(zhuǎn)移概率的確定符合要求。該Ｍａｒｋｏｖ模型構(gòu)建存在一些局限性，第一，建模和分析過(guò)程中有些細(xì)節(jié)屬個(gè)人意見(jiàn)，主要原因是中國(guó)從事該類(lèi)型的研究不多，其他國(guó)家的研究者也未從中國(guó)國(guó)情出發(fā)進(jìn)行分析；第二，在發(fā)表的兩篇相關(guān)論文中，作者提到其中一項(xiàng)重要的局限性是腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，其他治療方案對(duì)患者的影響未納入模型中；第三，為了方便計(jì)算，模型中提出多項(xiàng)假設(shè)可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚，但是這些假設(shè)內(nèi)容均可通過(guò)敏感度分析進(jìn)行解釋。綜上所述，對(duì)中國(guó)胃癌患者兩種治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，可采用劃分３種互不相容健康狀態(tài)，使用ＴｒｅｅＡｇｅ軟件創(chuàng)建Ｍａｒｋｏｖ模型，利用公開(kāi)發(fā)表的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合ＷＨＯ生命表數(shù)據(jù)確定轉(zhuǎn)移概率，以此創(chuàng)建切實(shí)可行的Ｍａｒｋｏｖ模型。

【藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)Markov模型解析論文】相關(guān)文章：

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究論文怎么寫(xiě)06-27

婚姻的經(jīng)濟(jì)學(xué)解析09-24

試論標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際貿(mào)易信用評(píng)價(jià)模型論文范文09-10

經(jīng)濟(jì)學(xué)論文06-09

關(guān)于軟件質(zhì)量最優(yōu)的項(xiàng)目實(shí)施模型解析10-15

論文寫(xiě)作格式解析06-29

中介模型論文的寫(xiě)作方法09-28

SCI論文發(fā)表過(guò)程解析06-17

網(wǎng)絡(luò)工程的解析論文10-17

解析海明威的《雨中貓》論文08-08