論急性運(yùn)動(dòng)對骨骼肌mTOR信號(hào)通路的影響

摘　要:目的:研究急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射對mTOR及下游信號(hào)的影響,旨在探討AMPK調(diào)控骨骼肌蛋白合成的機(jī)制。方法:52只雄性SD大鼠分為4組:安靜對照組(n=8)、運(yùn)動(dòng)組(n=18)、生理鹽水注射對照組(n=)、AICAR注射組(n=18)。運(yùn)動(dòng)速度26 m/min,坡度10%,時(shí)間60 min。運(yùn)動(dòng)和注射組分別在結(jié)束后即刻、1h、6 h和1 h、2 h、6 h取材。結(jié)果:運(yùn)動(dòng)后即刻、注射后1 h,mTOR Ser2448磷酸化(分別下降45%和38%)和4E-BP1 Thr37/46磷酸化均顯著降低(分別下降34%和38%),運(yùn)動(dòng)后1 h和注射后2 h mTOR及4E-BP1開始增加,6 h達(dá)峰值。注射組S6K1 Thr389磷酸化水平在各時(shí)間點(diǎn)無顯著變化,運(yùn)動(dòng)組均顯著升高(分別增加42%、52%和57%)。結(jié)論:一體育論文網(wǎng)次性劇烈運(yùn)動(dòng)或AICAR注射導(dǎo)致蛋白合成的暫時(shí)抑制,其機(jī)制與AMPK下調(diào)mTORSer2 448及其下游信號(hào)4E-BP1 Thr37/46的磷酸化水平有關(guān),但未發(fā)現(xiàn)S6K1 Thr389磷酸化水平的下調(diào)。

關(guān)鍵詞:AMPK;mTOR;蛋白合成;骨骼肌

　　近年來,一些研究證實(shí)5′-一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(5′- AMP activated protein kinase , AMPK)能抑制蛋白合成[1-2],其分子機(jī)制可能涉及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路[3]。AMPK通過何種機(jī)制調(diào)控mTOR信號(hào)通路目前還未闡明,初步的研究涉及mTOR信號(hào)通路上的多個(gè)分子如PKB、TSC2、mTOR、4E-BP1、S6K1等,但其作用的主要靶點(diǎn)還不清楚。急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射時(shí),AMPK活性和mTOR信號(hào)通路的變化時(shí)程有什么特點(diǎn)?二者有什么樣的關(guān)系?目前未見報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用一次性運(yùn)動(dòng)、一次性AICAR注射方法,研究運(yùn)動(dòng)或AICAR對骨骼肌mTOR信號(hào)通路的影響,探討AMPK抑制骨骼肌蛋白合成的分子機(jī)制。實(shí)驗(yàn)假設(shè)AMPK對蛋白合成的抑制涉及mTOR信號(hào)通路。

1　材料與方法

1.1　動(dòng)物及分組

  　實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:8周齡健康雄性SD大鼠,體重180~200 g,由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。晝夜節(jié)律人工控制光照(光照時(shí)間為07:00-19:00),環(huán)境溫度(23±2)℃,動(dòng)物自由取食及飲水。分組:52只雄性SD大鼠分為安靜對照組(n=8)、運(yùn)動(dòng)組(n=18)、生理鹽水注射對照組(n=8)、AICAR注射組(n=18)。表1　一次性AICAR注射或運(yùn)動(dòng)分組及體重g組別即刻取材1 h取材2 h取材6 h取材安靜組240±10(n=8)運(yùn)動(dòng)組256±6(n=6) 252±11(n=6)—256±7(n=6)生理鹽水注射組189±6(n=8)AICAR注射組—191±5 (n=6) 186±6(n=6) 188±7(n=6)投稿日期:2008-04-22基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目,批準(zhǔn)號(hào):30671013。通信作者:曾凡星。作者簡介:張國華,副教授,博士,研究方向運(yùn)動(dòng)生理學(xué)�！　∽⑸浜瓦\(yùn)動(dòng)方案:注射組以0·5 mg/g體重劑量在大鼠后肢大腿外側(cè)皮下一次性注射AICAR溶液(濃度為65 mg/mL),生理鹽水注射部位、劑量同AICAR。運(yùn)動(dòng)組以26 m/min的速度,10%的坡度進(jìn)行一次性運(yùn)動(dòng),時(shí)間為60 min。

1·2　取材方法

 　 運(yùn)動(dòng)組分別在運(yùn)動(dòng)后即刻、1 h、6 h取材,AICAR注射組分別在注射后1 h、2 h、6 h取材。取材前動(dòng)物用20%的烏拉坦腹腔麻醉(0·8 mL/100 g體重)后,速取右后肢腓腸肌的白肌部分(位于腓腸肌外側(cè)淺層)約200 mg,裝入凍存管后投入液氮中保存,用于AMPK活性及mTOR、4E-BP1和S6K1磷酸化測定。

1·3　測試方法

  　AMPK活性的測定采用放射性同位素方法,即根據(jù)AMPK使特異性肽底物SAMS(氨基酸序列為HMR-SAMSGLHLVKRR)磷酸化的原理,以[γ-32P]ATP作為磷供體檢測酶的活性。按照ShinTerada[4]和Wim[5]提供的方法進(jìn)行,AMPK活力單位: 30℃條件下,每分鐘將1 nmol磷催化轉(zhuǎn)入SAMS的酶量即1個(gè)單位酶活。mTOR、4E-BP1、P70S6K1磷酸化測定采用western blot方法。

1·4　統(tǒng)計(jì)處理

  　全部統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS13·0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示,計(jì)量資料的比較用單因素方差分析。顯著性水平取P<0·05,非常顯著性水平取P<0·01。

2　結(jié)　果

2·1　急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射AMPK活性的變化

  　和安靜對照組相比,一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻,腓腸肌AMPK活性升高180%(P<0·01),2 h組和1 h相比顯著下降,但仍高于對照組(P<0·01),6 h恢復(fù)到對照組水平。和生理鹽水注射對照組相比,一次AICAR注射后1 h,腓腸肌AMPK活性升高62%(P<0·01),2 h時(shí)基本恢復(fù)(與對照組相比無顯著差異,P>0·05),6 h時(shí)完全恢復(fù)。表2　急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射腓腸肌AMPK活性的變化對照組(Control, n=8)即刻取材組(n=6)1 h取材組(n=6)2 h取材組(n=6)6 h取材組(n=6)急性運(yùn)動(dòng)3·18±0·29 8·60±0·75**5·41±0·63**$$- 3·12±0·34AICAR注射3·11±0·33 - 5·03±0·57**3·63±0·46 3·29±0·36
　　注:結(jié)果為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)。**表示與對照組相比有非常顯著性差異,P<0·01。$$表示與即刻相比,有非常顯著性差異,P<0·01。

2·2　急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射mTOR、4E-BP1、P70S6K1磷酸化水平的變化　和安靜對照組相比,一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后各目標(biāo)蛋白檢測位點(diǎn)的磷酸化相對含量(和actin比較的相對灰度值)變化如下:mTOR Ser2448在運(yùn)動(dòng)后即刻下降45%(P<005),2 h開始升高,6 h時(shí)進(jìn)一步升高(增加87%,P<0·05);4E-BP1 Thr37/46在運(yùn)動(dòng)后即刻下降34%(P<0·05),2 h時(shí)增加1·4倍(P<0·01),6 h時(shí)進(jìn)一步升高(增加2·4倍,P<0·01);S6K1Thr389在各時(shí)間點(diǎn)分別增加42%、52%和57%(P<0·05)。

　　注:結(jié)果為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)。*表示與安靜對照組相比有顯著性差異,P<0·05;**表示有非常顯著性差異,P<0·01。和一次生理鹽水對照組相比,一次AICAR注射后各目標(biāo)蛋白檢測位點(diǎn)磷酸化相對含量(和actin比較的相對灰度值)變化如下:mTOR Ser2448在注射后1 h下降38%(P<0·05),2h開始升高,但無顯著性差異,6 h時(shí)進(jìn)一步升高(增加97%,P<0·05);4E-BP1 Thr37/46在注射后1 h下降38%(P<0·05),2 h時(shí)升高61%(P<0·05),6 h時(shí)進(jìn)一步升高(增加188%,P<0·01);S6K1Thr389在各時(shí)間點(diǎn)均無顯著變化(P>0·05)。

3　分析與討論

3·1　急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射激活骨骼肌AMPK信號(hào)

  　5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5′-aminoimidazole-4-carboxam-ide ribonucleoside, AICAR)是目前應(yīng)用較多的AMPK激活劑,它是腺苷的類似物,進(jìn)入細(xì)胞后在腺苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為單磷酸核苷(ZMP),ZMP是AMP的類似物,它能夠變構(gòu)激活A(yù)MPK和其上游激酶AMPKK,后者繼而激活A(yù)MPK,此過程并不引起細(xì)胞AMP、ADP和ATP水平改變[6]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,以0·5 mg/g劑量一次性皮下注射AICAR能顯著激活骨骼肌AMPK,注射后1 h AMPK活性增加61%(P<0·01),2 h時(shí)仍略高于安靜水平17%(P>0·05),但無顯著性差異,6 h恢復(fù)正常。一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻AMPK活性較安靜時(shí)增加1·8倍,此后持續(xù)下降,但1h時(shí)仍高于安靜水平,6h時(shí)已完全恢復(fù)正常。雖然無法比較運(yùn)動(dòng)和AICAR激活A(yù)MPK的效應(yīng),畢竟運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間與藥物濃度之間尚無法進(jìn)行對應(yīng),但本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)和注射AICAR均能有效激活骨骼肌AMPK,且恢復(fù)時(shí)程基本一致。不過,從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看,二者仍表現(xiàn)出一些差異。其一,大強(qiáng)度一次性運(yùn)動(dòng)明顯強(qiáng)于AICAR以0·5mg/g的劑量注射對AMPK的激活程度(數(shù)據(jù)顯示如此)。事實(shí)上,運(yùn)動(dòng)和AICAR激活A(yù)MPK的機(jī)制是不相同的,前者主要通過AMP和ATP的作,后者則通過ZMP的作用。ZMP雖然是AMP的類似物,但其激活A(yù)MPK的方式可能與AMP不同。有人認(rèn)為ZMP可能作用AMPK的外部機(jī)制如激活糖原磷酸酶等其他AMP敏感酶,或是經(jīng)腺苷受體和/或腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用[7-8]。ZMP是否也象AMP一樣,通過增加上游激酶對AMPKαThr172位點(diǎn)磷酸化而激活A(yù)MPK也不清楚,而且,AICAR增加ZMP的同時(shí), ZTP亦見增長,并通過變構(gòu)效應(yīng)妨礙AMPK的完全激活。所以,ZMP的作用遜于AMP,這可能是AICAR的作用不如運(yùn)動(dòng)強(qiáng)烈的部分原因。其二,AICAR注射大鼠注射后2 h AMPK已恢復(fù)正常,而運(yùn)動(dòng)大鼠在運(yùn)動(dòng)后2 h仍高于安靜水平。所以,AICAR對運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)模擬也不是完全一致的。

3·2　一次AICAR注射或運(yùn)動(dòng)對mTOR信號(hào)通路的影響

　   不同運(yùn)動(dòng)形式對骨骼肌蛋白代謝的影響非常復(fù)雜。高頻電擊、抗阻運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)蛋白合成,造成凈體重增加,劇烈或長時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)對蛋白代謝可能具有抑制作用。Bolster等發(fā)現(xiàn),使用AICAR孵育使大鼠肝細(xì)胞蛋白合成速率明顯下降[1]。使用AICAR誘導(dǎo)C2C12肌管AMPK激活發(fā)生于注射后第15 min,并在隨后持續(xù)上升,相應(yīng)地,在第15、30和60 min蛋白合成速率分別下降為注射前的90%、70%和63%[9]。實(shí)驗(yàn)表明,AMPK抑制肌細(xì)胞蛋白合成的機(jī)制涉及對mTOR信號(hào)通路的下調(diào)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),一次AICAR注射后1 h,mTOR Ser2448、4E-BP1 Thr37/46磷酸化水平均下降38%,2 h時(shí)開始升高(分別
增加26%、61%),6 h時(shí)達(dá)峰值(分別增加97%和188%),但S6K1 Thr389磷酸化水平在各時(shí)間點(diǎn)無顯著變化,表明一次注射AICAR能顯著抑制骨骼肌mTOR信號(hào)通路,其作用靶點(diǎn)涉及mTOR Ser2448和4E-BP1 Thr37/46磷酸化水平的抑制,但不涉及S6K1 Thr389磷酸化水平的抑制。結(jié)合AICAR注射后AMPK活性的變化規(guī)律分析,當(dāng)AMPK活性最高時(shí),mTOR及其下游信號(hào)磷酸化水平最低,隨著AMPK活性的逐漸下降,mTOR信號(hào)通路磷酸化水平逐漸上升。因此,ATCAR注射對mTOR信號(hào)通路的抑制應(yīng)該是AMPK依賴性的本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻,mTOR Ser2448和4E-BP1 Thr37/46磷酸化水平分別下降45%和34%,2 h時(shí)開始升高(分別升高13%和1·4倍),6 h時(shí)達(dá)峰值(分別升高87%和2·4倍);S6K1 Thr389磷酸化水平在運(yùn)動(dòng)后即刻即見上升,并持續(xù)至運(yùn)動(dòng)后6 h(分別增加42%、52%和56%,P<0·05),表明一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能顯著抑制mTOR及下游4E-BP1信號(hào),但不能抑制S6K1,運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期蛋白合成增加。結(jié)合AMPK活性的變化情況看,運(yùn)動(dòng)后即刻,AMPK活性最大,此時(shí)mTOR磷酸化水平最低,而運(yùn)動(dòng)后6 h,隨著AMPK活性的恢復(fù),mTOR磷酸化水平達(dá)到峰值,表明運(yùn)動(dòng)后mTOR及下游信號(hào)分子的激活與AMPK有關(guān)。但運(yùn)動(dòng)后1 h,mTOR、4E-BP1和S6K1信號(hào)磷酸化開始增加,而此時(shí)AMPK活性仍顯著高于安靜水平,這似乎令人費(fèi)解。本課題組對此的理解是,AMPK并非控制mTOR信號(hào)通路的唯一機(jī)制,運(yùn)動(dòng)時(shí)可能還有其他機(jī)制同時(shí)被激活,如MEK/ERK/P90RSK信號(hào)通路,該通路和AMPK的作用相反,能促進(jìn)蛋白合成,運(yùn)動(dòng)中AMPK的作用占優(yōu)勢。運(yùn)動(dòng)后一定時(shí)間盡管AMPK仍維持激活狀態(tài),但隨著其活性的下降,其他激活mTOR通路的機(jī)制可能開始占據(jù)優(yōu)勢,從而無視AMPK對mTOR通路的抑制效應(yīng)。所以,運(yùn)動(dòng)后mTOR信號(hào)通路的激活可能部分與非AMPK依賴性機(jī)制的作用有關(guān)。AMPK作用于mTOR信號(hào)通路的靶點(diǎn)存在爭議。首先,AMPK是否能使mTOR去磷酸化而降低其活性?一些研究認(rèn)為,AMPK能直接或經(jīng)mTOR的分子伴侶raptor間接作用于mTOR而抑制其活性。1)直接磷酸化mTOR Thr2446位點(diǎn),這使得另一位點(diǎn)Ser2448的磷酸化被抑制,而Ser2448位點(diǎn)是PKB信號(hào)的作用靶,其磷酸化是激活mTOR的最主要方式,所以,AMPK磷酸化mTOR Thr2446位點(diǎn)后,通過抑制PKB介導(dǎo)的Ser2448位點(diǎn)的磷酸化而間接抑制mTOR的活性[10];2)通過影響mTOR的分子伴侶raptor而調(diào)節(jié)其活性。從本研果來看,無論是AICAR注射還是跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)都導(dǎo)致了mTOR在Ser2448位點(diǎn)的去磷酸化,似能同意AMPK直接或通過PKB間接抑制mTOR的觀點(diǎn)。其次,AMPK是否能去磷酸化4E-BP1S6K1?目前存在三種不同的看法:1) AMPK對S6K1和4E-BP1的磷酸化水平均有作用。有研究發(fā)現(xiàn),使用AICAR誘導(dǎo)AMPK激活后能使raptor-mTOR絡(luò)合物變成關(guān)閉的、活性下降的形式,導(dǎo)致其磷酸化下游靶4E-BP1和S6K1的能力下降,從而抑制mTOR信號(hào)通路[9];2) 4E-BP1是AMPK的主要作用靶。Hans等的研究發(fā)現(xiàn),人體一次性抗阻運(yùn)動(dòng)后即刻AMPK活性升高并持續(xù)至1 h,蛋白合成速度明顯下降,運(yùn)動(dòng)后1~2 h開始升高。同時(shí),運(yùn)動(dòng)后即刻4E-BP1磷酸化下降,1~2 h開始升高,而TSC2、PKB、mTOR、eEF2均無顯著變化,因此認(rèn)為AMPK主要通過對4E-BP1的去磷酸化而抑制蛋白合成[2]。David等的研究亦得到類似結(jié)果[11];3) S6K1是AMPK的主要作用靶。Gustavo等發(fā)現(xiàn),一次高頻電擊使大鼠脛骨前肌S6K1磷酸化水平在刺激后3 h顯著增加并持續(xù)至6 h,并且AICAR能以劑量和時(shí)間依賴方式抑制HCE-T細(xì)胞S6K1活性[12]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持4E-BP1是AMPK的主要作用靶點(diǎn)的觀點(diǎn),因?yàn)闊o論是AICAR注射還是跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)均未發(fā)生骨骼肌S6K1的去磷酸化。另外,AMPK是否能控制mTOR的上游信號(hào)?雖然本研究未涉及上游指標(biāo),但從文獻(xiàn)報(bào)道可以得出一些認(rèn)識(shí)。有研究表明,AMPK在兩個(gè)位點(diǎn)(Thr1227和Ser1345)直接磷酸化并激活TSC2,通過使這兩個(gè)位點(diǎn)突變證明磷酸化事件增加了TSC復(fù)合體抑制mTOR通路的能力[13]。人們認(rèn)為TSC2抑制mTOR的活性的分子機(jī)制可能涉及小GTP酶Rheb。不過,部分研究不支持AMPK對TSC2的調(diào)節(jié)作用[2,11]。AMPK是否能影響mTOR的另兩種上游信號(hào)PI3K和PKB亦存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)在C2C12肌管中使用AICAR導(dǎo)致IRS-1在Ser789位點(diǎn)磷酸化增加,而該位點(diǎn)的磷酸化導(dǎo)致與IRS-1相關(guān)的PI3K活性下降[14]。另一在體研究發(fā)現(xiàn)AICAR使骨骼肌PKB在Ser473位點(diǎn)磷酸化水平下降[15],然而,在培養(yǎng)的HCE-T細(xì)胞中,使用AICAR未見到這種影響[16], Cheng等發(fā)現(xiàn)AICAR不能通過PKB介導(dǎo)mTOR信號(hào)通路功能[17]。本研究結(jié)果表明,AICAR和運(yùn)動(dòng)無論是對AMPK的激活,還是對蛋白合成的抑制,都表現(xiàn)出較好的相似性。大量的運(yùn)動(dòng)(包括抗阻、電擊和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)的人體和動(dòng)物模型)研究表明,抗阻或劇烈耐力運(yùn)動(dòng)中,蛋白合成被抑制,運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期這種抑制被解除,隨后進(jìn)入恢復(fù)性增加階段,恢復(fù)過程可能持續(xù)到運(yùn)動(dòng)后24~48 h[11]。所以,運(yùn)動(dòng)對骨骼肌蛋白合成的影響是運(yùn)動(dòng)中的抑制和運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)性增加兩過程的中和。本實(shí)驗(yàn)對AICAR注射效果的研究表明,mTOR及下游信號(hào)4E-BP1被短暫抑制,隨后磷酸化水平增加,這和運(yùn)動(dòng)組的觀察結(jié)果是一致的。不過,AICAR注射未能影響S6K1的磷酸化水平,而運(yùn)動(dòng)后即刻、1 h和6 h均見S6K1磷酸化水平增加,尚不能解釋造成這種不一致的原因,但至少再次表明AICAR并不能完全模擬運(yùn)動(dòng)效應(yīng)。總的來看,目前對AMPK與mTOR信號(hào)通路關(guān)系的研究主要集中在mTOR及下游信號(hào)上,多數(shù)學(xué)者同意AMPK能通過磷酸化事件調(diào)節(jié)mTOR和4E-BP1分子活性,當(dāng)然,這種影響可能是直接也可能是間接的。S6K1也可能是AMPK的另一作用靶,但本研究和部分報(bào)道未支持這一觀點(diǎn)。AMPK與mTOR信號(hào)通路上游分子PI3K、PKB、TSC1/2等的關(guān)系的研究材料目前還不豐富,且結(jié)論也不一致,這是本研究領(lǐng)域的今后需要加強(qiáng)的方向。由于AMPK的激活及對mTOR信號(hào)通路的作用在不同肌纖維類型(如快慢肌)、不同運(yùn)動(dòng)方式(如力量與耐力)、不同研究對象(如人和嚙齒動(dòng)物)及不同研究方法(如等:急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射對骨骼肌mTOR信號(hào)通路的影響在體和離體)中并不相同,這可能是導(dǎo)致一些研究結(jié)論不一致的部分原因。

4　結(jié)　論

1)一次性劇烈運(yùn)動(dòng)或AICAR注射均能激活骨骼肌AMPK,并導(dǎo)致蛋白合成的暫時(shí)抑制,其機(jī)制與AMPK下調(diào)mTOR Ser2448及其下游信號(hào)4E-BP1 Thr37/46的磷酸化水平有關(guān),但未發(fā)現(xiàn)S6K1 Thr389磷酸化水平的下調(diào);

2)一次性劇烈運(yùn)動(dòng)后1h或AICAR注射后2 h,骨骼肌蛋白合成加速,6 h時(shí)達(dá)峰值,其機(jī)制與mTOR Ser2448、4E-BP1Thr37/46和S6K1 Thr389磷酸化水平升高相關(guān),但AICAR和運(yùn)動(dòng)對S6K1 Thr389磷酸化水平的影響存在差異。

3)一次性劇烈運(yùn)動(dòng)或AICAR注射后1~6 h,AMPK信號(hào)的下調(diào)與mTOR信號(hào)通路的上調(diào)時(shí)程基本一致,但不完全同步,表明運(yùn)動(dòng)后蛋白合成的恢復(fù)與AMPK信號(hào)的下調(diào)有關(guān),但也可能部分涉及其他激活mTOR的機(jī)制。

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