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蛋白質(zhì)組學(xué)在心血管疾病研究中的應(yīng)用
蛋白質(zhì)組學(xué)方法的建立為在蛋白質(zhì)水平研究生命活動(dòng)和人類疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律和機(jī)制提供了新的有效手段，下面是小編搜集整理的一篇探究蛋白質(zhì)組學(xué)在心血管疾病研究應(yīng)用的論文范文，歡迎閱讀查看。
摘要：心血管疾病威脅人類健康。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)主要致力于研究疾病狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和表達(dá)規(guī)律的變化，有助于進(jìn)一步闡明疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)理，從而為心血管疾病的防治提供新的思路。
關(guān)鍵詞：心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化雙向電泳蛋白質(zhì)組學(xué)
心血管疾病已成為危害人類健康的一大殺手。眾多臨床試驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展與蛋白質(zhì)息息相關(guān)。這包括蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能、表達(dá)的變化，涉及其折疊、修飾等。因此，采用有效的蛋白分析手段深入研究心血管疾病的發(fā)生發(fā)展已成為當(dāng)務(wù)之急。
蛋白質(zhì)組的概念最早由澳大利亞的MarcWilkins和KeithWillians于1994年提出，即由一個(gè)基因組所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。如今，隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的日益完善，其應(yīng)用范圍也越來越廣泛。可觀察蛋白表達(dá)的所有特征性變化，更深入地探索心臟功能失調(diào)的分子生物學(xué)機(jī)制，提供新的診斷方法和治療措施[1]。同時(shí)，新的與心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)的生物標(biāo)志及藥物作用靶點(diǎn)的篩選也已成為研究熱點(diǎn)之一[2]。
1心血管疾病發(fā)病機(jī)理的研究
所有損傷性心血管疾病的共同病理生理學(xué)改變包括血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)異常增生和遷移等，進(jìn)而可形成動(dòng)脈粥樣硬化(As)等疾病，威脅患者的生命安全。以動(dòng)脈粥樣硬化為例，其發(fā)病理論之一的同型半胱氨酸學(xué)說表明：血中同型半胱氨酸(Hcy)濃度提高可促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞DNA合成，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)的CyclinA、CyclinD mRNA表達(dá)，促使細(xì)胞由靜止期進(jìn)入分裂期，進(jìn)而平滑肌細(xì)胞增生。崔麗艷[3]等通過比較分析Hcy刺激前后大鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中蛋白質(zhì)表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)11個(gè)蛋白在刺激后表達(dá)量增加，1個(gè)表達(dá)量減少等，認(rèn)為這些蛋白質(zhì)可能與平滑肌細(xì)胞增生相關(guān)。血管平滑肌細(xì)胞凋亡與As發(fā)病同樣相關(guān)，并影響后期粥樣斑塊的穩(wěn)定性。Taurin[4]等人鑒定mortalin(也稱為GRP75或PBP74)的表達(dá)變化，證實(shí)用毒毛花甙G處理培養(yǎng)VSMCs可誘導(dǎo)Mortalin表達(dá)。Sung[5]采用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)研究As患者與正常人血清蛋白質(zhì)組后發(fā)現(xiàn)39種差異蛋白，分析后認(rèn)為可能與As致病機(jī)理相關(guān)。
冠心病(coronary heart disease，CHD)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈血管狹窄，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧、心肌鈍抑或心肌冬眠甚至心肌壞死，膠原蛋白沉積，心肌重塑。研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)功能性蛋白質(zhì)可能參與冠心病的發(fā)生及其演變過程[6]。免疫印跡分析表明冠心病患者的病變冠狀動(dòng)脈內(nèi)鐵蛋白輕鏈蛋白含量顯著增加，其mRNA表達(dá)卻減少，提示可能由于蛋白質(zhì)穩(wěn)定性增加或在病變組織內(nèi)轉(zhuǎn)錄后水平表達(dá)上調(diào)引起。黃珍玉[7]等比較分析了As組和正常組大鼠心肌組織的差異蛋白，發(fā)現(xiàn)33個(gè)蛋白質(zhì)斑點(diǎn)只在正常大鼠心肌蛋白檢測(cè)到表達(dá)，分析認(rèn)為這些蛋白可能參與冠心病的發(fā)病過程。Donahue[8]等研究血漿差異蛋白質(zhì)組后發(fā)現(xiàn)，患者血漿內(nèi)存在95種與正常人差異表達(dá)的蛋白，證實(shí)有無造影疾病的群體中有大量蛋白質(zhì)豐度不同。
2尋找心血管疾病生物標(biāo)志及靶向藥物開發(fā)的研究
目前，采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尋找心血管疾病的生物標(biāo)志點(diǎn)，為開發(fā)靶向藥物提供佐證，已成為心血管蛋白質(zhì)組學(xué)研究熱點(diǎn)[9]。它為藥物分子的開發(fā)和機(jī)理研究提供了重要的技術(shù)平臺(tái)[10]。Vobdriska TM[11]等采用功能蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究缺血性心臟病發(fā)病的分子機(jī)制，找到一個(gè)有效的分子預(yù)防手段。王東生[12]等通過比較分析茵陳五苓散治療組與As模型組主動(dòng)脈組織全蛋白質(zhì)表達(dá)的差異發(fā)現(xiàn)，差異蛋白質(zhì)共556個(gè)，其中有169個(gè)表達(dá)增加，360個(gè)蛋白質(zhì)表達(dá)下調(diào)，并進(jìn)一步研究尋找藥物作用靶點(diǎn)。Leigh等在利用蛋白質(zhì)組技術(shù)篩選出177個(gè)心血管疾病的相關(guān)生物標(biāo)志。Kiernan[13]則篩選出心肌梗死的標(biāo)志點(diǎn)，血清淀粉蛋白和S-硫酸化蛋白，對(duì)該病的臨床治療具有重要意義。
蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)還可評(píng)價(jià)藥效[14]。有報(bào)道通過比較分析正常家兔、喂食高脂飲食后呈現(xiàn)As病變家兔、患As后給藥辛伐他汀4周家兔的血管組織的雙相凝膠電泳圖譜后發(fā)現(xiàn)，3組間有133個(gè)蛋白點(diǎn)相互匹配。As組與正常組比，17個(gè)蛋白表達(dá)上調(diào)，12個(gè)蛋白表達(dá)下調(diào)。服用辛伐他汀后，少數(shù)蛋白點(diǎn)有回調(diào)現(xiàn)象，說明了辛伐他汀雖可明顯改善肝臟對(duì)脂肪的代謝功能，但不能有效修復(fù)高血脂導(dǎo)致的動(dòng)脈血管壁的損傷[15]。
3展望
蛋白質(zhì)組學(xué)方法的建立為在蛋白質(zhì)水平研究生命活動(dòng)和人類疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律和機(jī)制提供了新的有效手段，在技術(shù)上仍存在某些不足[16]。如應(yīng)用2-DE技術(shù)進(jìn)行蛋白質(zhì)分離，目前尚存在以下難點(diǎn)：①低拷貝蛋白的鑒定;②極酸或極堿蛋白的分離;③極大(>200kD)或極小(<10kD)蛋白的分離;④難溶蛋白的檢測(cè)，這類蛋白中包括一些重要的膜蛋白。蛋白質(zhì)樣品的準(zhǔn)備是蛋白質(zhì)雙向凝膠電泳檢測(cè)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，直接影響電泳及檢測(cè)效果。應(yīng)盡量減少提取過程中蛋白的降解和丟失，保證蛋白質(zhì)樣品不被修飾。但隨著科技的日益完善，高通良、高準(zhǔn)確性的體系平臺(tái)逐漸建立，為更深入研究靶蛋白在細(xì)胞中的功能、蛋白―蛋白相互作用、蛋白質(zhì)復(fù)合體、轉(zhuǎn)錄后修飾提供基礎(chǔ)[17]。為人類全面了解心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、防治提供重要依據(jù)。
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