- 相關(guān)推薦
超臨界流體技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域制備微粒中的應(yīng)用
超臨界流體（supercritical fluid，SCF）技術(shù)作為一種新型的微粒制備方法，近年來在藥物制劑領(lǐng)域的研究迅速展開，引起了藥學(xué)工作者的重視。
1 SCF的特性
SCF指處于臨界溫度和臨界壓力以上狀態(tài)的流體。從臨界點(diǎn)起始，氣。液界面消失，體系性質(zhì)均一。SCF的密度和液體相近，黏度與氣體接近，擴(kuò)散系數(shù)比液體大，有優(yōu)越的傳遞特性。
研究中常用的SCF有CO：、N：O、戊烷、氯二氟甲烷、乙醇、水等。其中超臨界CO，的臨界溫度（3 1.1℃）和臨界壓力（7.38MPa）相對較低，且具無毒、安全、環(huán)保、價廉等特點(diǎn)。
2 微粒制備裝置及其在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用
自l 879年Hannay等報道了高沸點(diǎn)固體物質(zhì)可溶于SCF，并在降壓時析出的現(xiàn)象后，1984年Krukonis首次提出超臨界流體快速膨脹（rapidexpansion of supercritical solution，RESS）法，并用此法制備了難粉碎物質(zhì)的超細(xì)微粒。近20年來SCF在藥物微粒化技術(shù)領(lǐng)域受到研究學(xué)者的重視，不斷發(fā)展并衍生出了較多新技術(shù)。SCF在體系中可作為溶劑、抗溶劑或溶質(zhì)，按其在體系中的作用，可將SCF萃取技術(shù)分為三大類n1。
2.1 SCF作為溶劑的RESS法及衍生技術(shù)
RESS法系將溶質(zhì)[如藥物和（或）聚合物]溶于萃取釜內(nèi)的SCF中，再將該溶液通入制粒釜，使其密度迅速降低，溶質(zhì)在溶媒中瞬間達(dá)到過飽和狀態(tài)而析出，裝置示意圖見圖1。RESS法制備微粒需具備以下條件：①藥物或聚合物為非揮發(fā)性固體；②藥物或聚合物在SCF中有相當(dāng)?shù)娜芙舛龋ㄒ话?gt;lg／kg）；③如溶解度不能達(dá)到要求則可在藥物或聚合物中加入少量共溶媒，使其在SCF中的溶解度達(dá)到可接受水平。
RESS法制備微粒過程中的影響因素較多，主要為聚合物、藥物自身的性質(zhì)（如結(jié)晶性、相對分子質(zhì)量、濃度等）和外界因素（如預(yù)膨脹溫度及壓力、制粒釜內(nèi)溫度及壓力、噴射距離等）。通過調(diào)節(jié)這些因素可改變微粒粒徑、分布、形態(tài)、載藥量、包封率等。
RESS法雖具有簡易、產(chǎn)物有機(jī)溶劑殘留量低等優(yōu)點(diǎn)，但由于超臨界CO：極性低，對大多數(shù)藥物和聚合物的溶解度較低，限制了應(yīng)用。近年來有不少RESS法的改良方法。三島等比1報道，加入常壓下不能溶解高分子聚合物的極性溶劑（如甲醇、乙醇等）作為潛溶劑，可增加一定溫度下高分子聚合物在SCF中的溶解度，使藥物在聚合物、超臨界CO：、有機(jī)溶劑中呈混懸狀態(tài)，混懸液經(jīng)降壓霧化至常壓，形成外層包裹聚合物的藥物微囊。
Mishima等b1分別制備了溶菌酶和黃酮的PEG 6000微囊，由于潛溶劑在常壓下對聚合物溶解度極低，故微粒析出后能避免微粒間聚集的現(xiàn)象，通常制品粒度分布較窄，產(chǎn)率也較高，并能通過調(diào)節(jié)聚合物濃度控制微囊厚度。
Meziani等H1改變了RESS法中將溶有溶質(zhì)的SCF膨脹霧化至常壓氣態(tài)環(huán)境中的方法，而采用溶液環(huán)境替換氣態(tài)環(huán)境[超臨界流體快速膨脹至液體溶劑（rapid expansion of a supercritical solution intoa liquid solvent，RESOLV）法]，將超臨界AgN03氨水溶液通過石英毛細(xì)管噴入含有牛血清白蛋白（BSA）作為穩(wěn)定劑的NaBH。溶液中，經(jīng)簡單的化學(xué)反應(yīng)制備以BSA為保護(hù)衣層的穩(wěn)定的銀混懸納米粒。用RESOLV法制備的納米粒分布窄、粒徑�。ㄒ话阈∮�10nm），制備方法簡易，無需事先形成膠束納米孔等納米模板來制備納米粒。
Thies等∞1利用超臨界流體在不同溫度、壓力條件的溶解性差異，將需包衣的丸芯或微粒置溶有普通或緩釋包衣輔料的SCF中，通過調(diào)節(jié)溫度與壓力使包衣輔料在SCF中的溶解度降低而沉析于丸芯或微粒表面形成衣層。又考察了用該法以脂質(zhì)或蠟質(zhì)材料（如石蠟、Gelucire@系列、Dynasan@系列等）制備微粒的可行性。結(jié)果表明，由于SCF對包衣材料中不同組分的溶解性有差異，能形成多層包衣的微粒，最內(nèi)層為在SCF中溶解性較小的組分，最外層則為溶解性較好的組分№……Imura等o¨以超臨界反相蒸發(fā)（supercriticalreverse phase evaporation，SCRPE）法制備了粒徑在0.1～1.2pm的親水性藥物-二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）及疏水性藥物。膽固醇的大單室脂質(zhì)體。利用SCF在少量潛溶劑作用下可增強(qiáng)磷脂溶解度的性質(zhì)，在略高于磷脂（或膽固醇）相變溫度時將磷脂（膽固醇）、潛溶劑溶解在SCF中，平衡后再攪拌滴加藥物溶液，然后降壓釋去SCF，形成脂質(zhì)體。Otake等哺。又進(jìn)行改良（improved supercriticalreverse phase evaporation，ISCRPE），可簡化操作并提高脂質(zhì)體的包封率。原理系將磷脂與藥物溶液混合后，升溫至略高于磷脂相變溫度，泵入CO：至一定壓力后，維持至平衡狀態(tài)，然后降壓釋出超臨界CO：，形成脂質(zhì)體。不同方法制得的脂質(zhì)體包封率由大到小為ISCRPE法>SCRPE法>薄膜分散法。
Thakur等四1報道加入低熔點(diǎn)固體潛溶劑（如薄荷醇）可提高藥物（2.氨基苯甲酸、灰黃霉素等）在SCF中的溶解度，同時控制制粒釜與噴嘴溫度低于薄荷醇熔點(diǎn)，經(jīng)降壓霧化后可得到超細(xì)納米粒（約80nm）。該法克服了傳統(tǒng)液體潛溶劑使藥物微粒增長的缺點(diǎn)，制得的微粒是傳統(tǒng)RESS法制得粒徑的l／10，溶解度提高28倍。但所得納米粒仍需進(jìn)行減壓干燥、冷凍干燥等后處理，以完全去除薄荷醇。
超臨界流體快速膨脹共沉析（CO.precipitationduring the rapid expansion of supercritical solution，CORESS）法系將藥物和載體分別與SCF在連通的容器中形成溶液，經(jīng)噴嘴霧化前于高壓加熱容器中充分混合形成均一的藥物一載體。SCF溶液，噴霧至一定溫度的常壓環(huán)境中，形成藥物一載體微米、亞微米顆粒。T（irk等n伽以植物甾醇（83％13-谷甾醇）、苯甲酸為模型藥物，制備L.聚乳酸包衣微粒。結(jié)果顯示，隨著流體密度的增大（升高預(yù)膨脹壓力與降低預(yù)膨脹溫度）能降低制得微粒的粒徑；但預(yù)膨脹溫度過高會降低藥物。載體間的作用力，使SCF能攜帶更多載體，導(dǎo)致載體在制得微粒中的比例減小。
2.2 SCF作為抗溶劑的氣體抗溶劑法（gas anti-solvent，GAS）及衍生技術(shù)
GAS法原理系將配制的藥物、藥物一聚合物有機(jī)溶媒泵入制粒釜中，隨后通入CO：氣體至指定壓力，在較高壓力條件下，CO：能溶解于有機(jī)溶媒并使溶媒膨脹，使溶媒對藥物一聚合物載體的溶解度降低，EPCO：氣體起到抗溶劑作用，使溶液體系達(dá)到過飽和狀態(tài)，從而將溶解的溶質(zhì)（藥物、藥物。聚合物載體）析出。
中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012，39（2）SCF作為抗溶劑，主要優(yōu)點(diǎn)是：（1）藥物、載體的選擇靈活，沒有過多限制（在近、超臨界狀態(tài)下溶解性過高的藥物或載體除外）；（2）藥物、載體可調(diào)至較高濃度。
GAS法制備微粒的影響因素有：CO：通入有機(jī)溶液的速率，制粒釜溫度、壓力，流體攪拌速度，溶液初始濃度和溶媒類型等。
GAS法比其它SCF帶IJ粒方法操作過程簡單，設(shè)備要求略低，但主要缺點(diǎn)是高壓釜中通入CO：時溶液較難達(dá)到均勻的體積膨脹，因此難以實現(xiàn)均一的過飽和度。另外，GAS法操作過程為非連續(xù)型，限制了該法在工業(yè)生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用。
BleiCh等？1提出的氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng)（aerosol solvent extraction system，ASES）法系先在制粒釜中充入CO：至預(yù)定壓力，使其達(dá)到臨界狀態(tài)，再噴入含藥物和聚合物的有機(jī)溶液或混懸液，在超臨界CO：作用下，藥物和聚合物迅速析出，形成微粒。Steckel等u21比較了ASES法與氣流粉碎法制得的微粒在理化性質(zhì)（形態(tài)、晶型、粒度分布）及空氣動力學(xué)方面的區(qū)別，結(jié)果表明兩種方法制得的微粒理化性質(zhì)相似，批間質(zhì)量穩(wěn)定；但ASES法制得微粒的空氣動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)于氣流粉碎法。Kunastitchai等n引用咪康唑為模型藥物，磷脂、膽固醇、泊洛沙姆407為輔料，甲醇與二氯甲烷的混合液為溶劑，以ASES法制備脂質(zhì)體，克服了傳統(tǒng)方法制備脂質(zhì)體時有機(jī)溶劑殘留量不易解決的問題，制品粒徑分布在5～10¨m內(nèi)，包封率達(dá)80％～100％。
ASES法是在富含超臨界CO：體相中形成微粒的，而GAS法則是在富含液體相中形成微粒的。前法可實現(xiàn)半連續(xù)化制粒，LLGAS法在工業(yè)化生產(chǎn)中有較好潛在前景。
Gupta等¨41首次將超聲技術(shù)引入GAS法中促進(jìn)傳質(zhì)、細(xì)化液滴、阻止顆粒間聚集，并能通過調(diào)節(jié)超聲功率形成粒徑可控的納米粒。Chattopadhyay等H糾用增強(qiáng)傳質(zhì)法制備了粒徑低于130nm的灰黃霉素納米粒，并通過調(diào)節(jié)超聲功率控制微粒粒徑及形態(tài)：增大超聲功率可降低針形微粒的比例，。提高粒徑分布的均勻性和近球形納米粒的得率。
Palakodaty等H們提出的超l臨界流體增強(qiáng)溶液分散度（solution enhanced dispersion by supercriticalfluids，SEDS）法，系在超臨界流體抗溶劑沉析（supercritical anti.solvent precipitation，SAS）法基礎(chǔ)上通過雙路或三路通道的同軸噴嘴，使溶液進(jìn)入制粒釜前，借助高速的超臨界CO：在進(jìn)入混合腔后形成湍流，使超臨界CO：與溶液充分混合、提高萃取速率，得到更細(xì)小的噴射液滴。
陳嵐等H73以水溶性藥物阿莫西林為模型，乙基纖維素（EC）與卡波姆為載體，該混懸液經(jīng)SEDS法制得EC包載阿莫西林的緩釋微粒，緩釋時間達(dá)8h。He等n副基于提高霧化與傳質(zhì)效率的角度，改進(jìn)了SEDS法中霧化噴嘴的結(jié)構(gòu)，提出利用螺線槽將溶液預(yù)膜化（prefilming）的方式可提高SEDS法的制粒效率。結(jié)果表明，麻黃堿微粒粒徑不受SCF溫度與壓力的影響。Velaga等¨州改進(jìn)了SEDS法，將潛溶劑異丙醇先與超臨界流體充分混合，再與蛋白質(zhì)水溶液接觸，制備重組人生長激素微粒。此外，加入蔗糖以促進(jìn)微粒析出、防止微粒聚集。結(jié)果表明，蔗糖能保護(hù)蛋白活性，降低二聚體、低聚體的比例，最終約92％具有生物活性的單體可存在于微粒中。
借助惰性氣體如氮?dú)馀c超臨界CO：、含藥溶液形成混合物，其中氮?dú)馄疠o助霧化（assistedatomization）作用，能制得粒徑小且分布窄的微粒V系統(tǒng)。Reverchon等用該法制得了粒徑在0.5"--39m的四環(huán)素、利福平微�！�2訓(xùn)及粒徑在0.05--.1.6um的聚甲基丙烯酸樹脂（PMMA）與0.1---3.5um的左旋聚乳酸（PLLA）微�？�。
Henczka等口21提出將傳統(tǒng)噴霧冷凝法與壓縮氣體或SCF相結(jié)合制備微粒的方法：藥物水溶液與CO：氣體的混合物霧化成微小液滴，隨后氣體膨脹，液滴冷卻固化，經(jīng)減壓干燥得到粒徑分布窄的蛋白藥物微粒。
Young等比引提出：高壓、0～204C時氣液共存形態(tài)的CO：，與有機(jī)溶劑迅速混合，聚合物即能迅速固化成微粒。制備過程中，溫度過高，則玻璃化溫度較低的聚合物易聚集；溫度過低，則有機(jī)溶劑與CO：的混合程度迅速降低。試驗表明，在液態(tài)及超臨界CO：存在下制得的聚乳酸。羥基乙酸共聚物（PLGA，玻璃化溫度較低）微球粒徑過小且易聚集，而在氣液態(tài)CO：中PLGA微球的析出時間延遲，有利于包載藥物，所得微球粒徑5～701stm。
2.3 SCF作為溶質(zhì)的氣體飽和溶液沉析（precipitationfrom gas saturated solution，PGSS）法及衍生技術(shù)
該法利用壓縮氣體在熔融狀態(tài)的物料中溶解度遠(yuǎn)高于熔融物料在壓縮氣體中的溶解度的特性，將一定溫度的壓縮氣體與熔融物料形成的混合溶液在高壓下經(jīng)霧化分散至常壓容器中形成微粒幢4|，見圖2。PGSS法的操作溫度較低，能降低壓縮氣體操作壓力并減少用量，同時不使用有機(jī)溶劑，具有連續(xù)化生產(chǎn)的優(yōu)勢。
Kerc等口糾以疏水性藥物硝苯地平、非洛地平、非諾貝特為模型，PEG 4000為基質(zhì)制備固體分散微粒，以提高藥物的體外溶出與生物利用度。結(jié)果表明，載藥微粒粒徑隨預(yù)膨脹壓力的增高而減小，且微粉化藥物及藥物一PEG 4000微粒的溶出度明顯提高。
如何形成載藥量高的親水性藥物。載體微粒是PGSS法中較難解決的問題。Rodrigues等口們以水溶性藥物茶堿為模型，氫化棕櫚油為載體（藥物。載體=1：1），制得微粒的藥物含量僅0.5％～3.5％，且體外釋放試驗中突釋量為22％---45％，表明絕大部分藥物分布于載體表面。影響因素考察表明，較高的預(yù)膨脹壓力（1 8MPa）能形成表面光滑的球狀微粒，而較低預(yù)膨脹壓力（14MPa）下則為針狀與表面不規(guī)則球狀微粒的混合物。
二氧化碳輔助霧化及泡式干燥（C0，。assitednebulization and bubble drying，CAN.BD）法在PGSS法基礎(chǔ)上作了改進(jìn)：1）采用低死體積的T型混合器，可迅速成乳；2）采用加熱的惰性氣體（N：）在較低溫度下干燥所得的氣溶膠，提高干燥效率。
Sievers等口71采用此法將藥物溶液與近、超臨界流體通過高壓泵在低死體積的T型混合器中迅速成乳，形成的乳液噴至加熱的氮?dú)庵校S即形成氣溶膠狀態(tài)的藥物微粒。制備了粒徑在0.5----5I.tm范圍內(nèi)的硫酸沙丁胺醇與色甘酸鈉微粒，結(jié)果顯示硫酸沙丁胺醇微粒呈表面光滑的球形，隨著溫度的提高會出現(xiàn)扁平微粒；同時隨著水溶液中藥物濃度的增加，微粒粒徑逐步提高乜81。又分別用水溶或醇溶性藥物為模型制得了粒徑1～3叫1的微粒乜91。
液態(tài)有機(jī)溶液降壓膨脹（depressurization of anexpanded liquid organic solution，DELOS）法工藝類似于GAS法，但其中增加了將過飽和溶質(zhì)降壓霧化至一定溫度的常壓狀態(tài)，CO：作為潛溶劑而tEGAS法中的溶劑。Ventosa等口伽比較了DELOS與GAS法制備的微粒，結(jié)果表明DELOS法由于能達(dá)到更高中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012，39（2）的溶質(zhì)過飽和度，故所得微粒較小且粒度分布窄、得率高。溫度的降低是DELOS工藝中過飽和度實現(xiàn)的主要因素及析晶的驅(qū)動力，同時決定溫度降低的主要因素是作為潛溶劑的二氧化碳與溶劑的自身特性。
3結(jié)語
SCF在制粒技術(shù)的研發(fā)中已有長足發(fā)展，涉及不同性質(zhì)的藥物（難溶性、水溶性化學(xué)藥物，水溶性生物大分子藥物）和各類載體（纖維素衍生物、均聚物和共聚物等）。設(shè)備與工藝也隨原料、載體、劑型的不同而有所改進(jìn)，SCF在某些方面比傳統(tǒng)制粒工藝更具優(yōu)越性。但SCF技術(shù)的工藝放大、產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的高壓容器的設(shè)計、藥用超臨界流體制粒設(shè)備（壓縮氣體、管道、微粒制備、微粒收集、設(shè)備清洗等方面）如何符合GMP的要求則是下～步待解決的問題。
【超臨界流體技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域制備微粒中的應(yīng)用】相關(guān)文章：
論流體力學(xué)在選礦中的應(yīng)用（通用6篇）05-29
多媒體技術(shù)在鋼琴教學(xué)中應(yīng)用論文04-28
小學(xué)語文教學(xué)中多媒體技術(shù)的應(yīng)用08-18
光網(wǎng)絡(luò)技術(shù)在城域傳送網(wǎng)中的應(yīng)用08-08
光環(huán)網(wǎng)技術(shù)在空中交通管理中的應(yīng)用論文04-16
淺談現(xiàn)代教育技術(shù)在醫(yī)學(xué)教育中的應(yīng)用07-24
淺議核分析技術(shù)這門應(yīng)用科學(xué)在生命科學(xué)中的應(yīng)用08-02
多孔金屬材料的制備方法及應(yīng)用研究論文（通用6篇）05-25