PNAS：一種蛋白阻礙物能干擾DNA修復(fù)

    生物谷報道：對于錯配堿基的切除和修復(fù)是細胞的必需功能之1。在本期的《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上， 來自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系，霍華德休斯醫(yī)學(xué)院HHMI的研究人員在這1方面又獲得進1步的研究進展，他們發(fā)現(xiàn)1種DNA雙螺旋上的蛋白阻礙物，這種蛋白能擾亂修復(fù)過程，從而排除了1些考慮的模式。

    DNA修復(fù)（DNA repair）指雙鏈DNA上的損傷得到修復(fù)的現(xiàn)象。這種反應(yīng)可能使DNA結(jié)構(gòu)恢復(fù)原樣，重新能執(zhí)行它原來的功能；但有時并非能完全消除DNA的損傷，只是使細胞能夠耐受這DNA的損傷而能繼續(xù)生存。也許這未能完全修復(fù)而存留下來的損傷會在適合的條件下顯示出來（如細胞的癌變等），但如果細胞不具備這修復(fù)功能，就無法對付經(jīng)常在發(fā)生的DNA損傷事件，就不能生存。所以研究DNA修復(fù)也是探索生命的1個重要方面，而且與軍事醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)等密切相關(guān)。對不同的DNA損傷，細胞可以有不同的修復(fù)反應(yīng)。

    現(xiàn)在已知在生物體中有3種DNA的修復(fù)：（1）光恢復(fù)修復(fù)：由紫外線所造成的DNA損傷（胸腺嘧啶2聚體），由于光恢復(fù)酶的催化，在可見光照射后恢復(fù)成完整無損的狀態(tài)。（2）切除修復(fù)：嘧啶2聚體或某種堿基損傷可以被切除。然后通過相對的1條完整無損的DNA鏈作為模板重新進行合成，在這個被切除的部分中填上正常的堿基排列。在大腸桿菌中切除修復(fù)是由內(nèi)切核酸修復(fù)酶，DNA多聚酶I．DNA連接酶依次地進行作用的結(jié)果。（3）重組修復(fù)：盡管雙鏈DNA上發(fā)生了損傷（這種修復(fù)可以修復(fù)以下多種損傷），但生物還是能夠形成完整無損的后代DNA，這是生物的耐受性（tolerance）之1。由于DNA上發(fā)生損傷，在以它作為模板所 產(chǎn)生的新的DNA中，相對原來發(fā)生損傷的地方就會出現(xiàn)缺口，從原來另1條完整無損的鏈（sister strand）上可以切下相應(yīng)的核苷酸部分填到這個缺口中去，這就是重組修復(fù)的機制。除上述這些修復(fù)機制以外，似乎還存在著例如重新合成修復(fù)（de novo synthesis repair）、再結(jié)合修復(fù)等等的DNA的修復(fù)機制。即使在上述的修復(fù)現(xiàn)象中，其分子機制的細節(jié)也隨生物種類的不同而有相當?shù)牟顒e。盡管如此，不過幾乎所有的生物．從病毒到人都具有DNA修復(fù)的能力。已知缺乏切除修復(fù)的突變體對射線和化學(xué)誘變劑具有非常高的敏感性，此外突變和癌變的頻度也會增高．但是重組修復(fù)有缺乏時，射線和化學(xué)誘變劑不能誘發(fā)它們產(chǎn)生突變。

    DNA錯配修復(fù)是細胞復(fù)制后的1種修復(fù)機制,具有維持DNA復(fù)制保真度,控制基因變異的作用。DNA錯配修復(fù)缺陷使整個基因組不穩(wěn)定，最終會導(dǎo)致腫瘤和癌癥的發(fā)生。DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)不僅通過矯正在DNA重組和復(fù)制過程中產(chǎn)生的堿基錯配而保持基因組的穩(wěn)定,而且通過誘導(dǎo)DNA損傷細胞的凋亡而消除由突變細胞生長形成的癌變。錯配修復(fù)缺陷細胞的抗藥性也引起了癌癥化療研究方面的關(guān)注。大多數(shù)情況下，錯配修復(fù)健全型細胞對腫瘤化療藥物敏感，而錯配修復(fù)缺陷細胞卻有較高的抗性。DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)通過修復(fù)和誘導(dǎo)細胞凋亡維護基因組穩(wěn)定的功能,顯示了錯配修復(fù)途徑在癌癥生物學(xué)和分子醫(yī)學(xué)中的重要性。

    對于錯配堿基的切除和修復(fù)是細胞的必需功能之1，已經(jīng)有了幾種模式來描繪半甲基化（hemimethylated）的脫氧核糖核酸——d(GATC)序列是如何在1個錯配的任1邊，以1000bp或更遠的距離來知道大腸桿菌錯配修復(fù)的。

   Anna Pluciennik和Paul Modrich這兩個研究人員報道了1種DNA雙螺旋上的蛋白阻礙物，這種蛋白能擾亂修復(fù)過程，從而排除了1些考慮的模式。研究人員在1個d(GATC)序列和1個錯配之間的雙螺旋上放置了1個水解缺陷型EcoRI內(nèi)切酶，用以阻止雙螺旋上信號傳遞。

    這種阻礙蛋白在高至80%的時間里都抑制MutH內(nèi)切酶活性，利用包含有1個錯配和1個d(GATC)位點的環(huán)狀DNA，研究人員也發(fā)現(xiàn)雙螺旋上的1個定位在阻礙MutH活性的兩個位點之間更短的那條途徑上break，而且這個break在長1點的那條信號途徑中并沒有出現(xiàn)。因此作者認為信號是沿著雙螺旋contour進行傳遞的，而且DNA的柔軟性可能在其中并沒有起到什么作用。

    同期在Science雜志上，來自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)細胞分裂前，1個DNA分子將會被復(fù)制成兩個，并通過1種叫做Cohesin的物質(zhì)黏合在1起。1旦兩個DNA分子分開太早，新生成的細胞中的染色體（DNA分子的主要載體）數(shù)量就可能出現(xiàn)異常，正像很多腫瘤細胞的染色體數(shù)量異常1樣。 

    這1發(fā)現(xiàn)與通常的認識不同，細胞會使用Cohesin來修復(fù)受損的DNA鏈。肖格倫說，這項發(fā)現(xiàn)涉及到細胞最基本的工作機理，對癌癥研究無疑具有重要意義。

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