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透明質(zhì)酸鈉的基本特性及其在眼科的應(yīng)用
【關(guān)鍵詞】 透明質(zhì)酸鈉 基本特性 眼科
透明質(zhì)酸(hyaluronan，HA)為酸性大分子一線性黏多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的雙糖單位反復(fù)交替連接而成。其鹽透明質(zhì)酸鈉(sodium hyaluronate，SH)首先在眼玻璃體中發(fā)現(xiàn)。SH廣泛分布于動物和人體組織和細(xì)胞外基質(zhì)中，在眼玻璃體、房水、滑液、皮膚及臍帶中含量較高。SH具有高度黏彈性，獨(dú)特的流變學(xué)特性和假可塑性，且無細(xì)胞毒性, 具有良好的生物相容性[1]。
1 透明質(zhì)酸鈉對細(xì)胞的作用
1.1 參與細(xì)胞基質(zhì)的構(gòu)成
SH是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞間質(zhì)和細(xì)胞周基質(zhì)的主要成分。對于維持細(xì)胞和組織的結(jié)構(gòu)完整，為細(xì)胞提供良好內(nèi)環(huán)境有著重要的作用，從而影響著細(xì)胞的生理功能。
1.2 抗氧化作用
粘多糖物質(zhì)大多具有抗脂質(zhì)過氧化的作用。SH可使紫外線輻射誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的二級產(chǎn)物如丙二醛(MDA)等明顯減少。Campo等[2]的實(shí)驗(yàn)顯示SH可以阻止細(xì)胞死亡,減少DNA斷裂和蛋白質(zhì)的氧化,降低羥自由基的產(chǎn)生,阻止脂質(zhì)的過氧化,提高抗氧化防御能力,因此SH被證明具有抗氧化活性。SH的應(yīng)用還可以阻止體內(nèi)抗氧化劑的排除,減少細(xì)胞的損傷,證明SH具有抗氧化作用[3]。
1.3 對細(xì)胞的保護(hù)作用
細(xì)胞周基質(zhì)可使細(xì)胞免受具細(xì)胞溶解毒性細(xì)胞的攻擊[4]，該作用經(jīng)許多研究得到證實(shí)。細(xì)胞周基質(zhì)還可保護(hù)細(xì)胞免受病毒等刺激因子的侵害。HA是構(gòu)成細(xì)胞周基質(zhì)的主要成分，對維持細(xì)胞及組織的結(jié)構(gòu)完整，為細(xì)胞提供良好內(nèi)環(huán)境有著重要的作用。一定黏彈性的SH，在細(xì)胞周形成屏蔽，阻止刺激因子與細(xì)胞的接觸。
1.4 促進(jìn)愈合的作用
SH廣泛存在于動物組織間質(zhì)中，具有上皮下基底膜樣作用，使上皮細(xì)胞得以順利移行，促進(jìn)傷口的愈合。在創(chuàng)傷開始愈合時(shí)，血小板或周圍細(xì)胞可產(chǎn)生一種活化因子，促進(jìn)凝塊中的一種或多種血細(xì)胞合成SH，與血纖維蛋白結(jié)合，填充至由血纖維蛋白構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，使原有的血纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)變形、膨脹，產(chǎn)生許多空隙，利于細(xì)胞向基質(zhì)內(nèi)浸潤和移動。在創(chuàng)傷愈合的不同階段，SH和血纖維蛋白一起發(fā)揮構(gòu)造和調(diào)整功能，對創(chuàng)傷愈合具有重要作用[5]。實(shí)驗(yàn)[6]發(fā)現(xiàn)，SH對成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用，可使細(xì)胞周期中G1期比例增加,可以有效減少瘢痕的形成。
2 透明質(zhì)酸鈉在眼科的應(yīng)用
2.1 在滴眼液中的應(yīng)用
2.1.1 提高藥物的生物利用度
SH可作為眼用制劑的媒介，通過其物理增黏、膜親和以及與藥物的結(jié)合等作用，顯著提高藥物的生物利用度，并減輕藥物對眼的刺激，使眼部感覺濕潤舒適，促進(jìn)眼部創(chuàng)傷愈合。Herrero等[7]研究了水溶液中加入不同生物黏附性聚合物對2%托吡卡胺藥效的影響。結(jié)果表明,SH的擴(kuò)瞳藥——時(shí)曲線下面積更高,最大瞳孔直徑比羧甲基纖維素鈉等都高,擴(kuò)瞳效果可持續(xù)時(shí)間更長,因此可見,SH可使藥物可以長時(shí)間存留于眼表,有利于眼組織對藥物長久有效地吸收。
2.1.2 降低滴眼劑中防腐劑的不良反應(yīng)
防腐劑在滴眼劑中的使用十分廣泛,幾乎所有的多劑量包裝滴眼劑都加有防腐劑。防腐劑在低濃度時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,高濃度時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞壞死。防腐劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的根本機(jī)制是活性氧( reactive oxygen species, ROS)的過量生成引起的氧化應(yīng)激和線粒體的損傷。Debbasch等[8]報(bào)道，SH對眼表面具有較強(qiáng)的保護(hù)和抗氧化作用,可以有效降低防腐劑引起的不良反應(yīng)。Lym等[9]驗(yàn)證了SH可以對抗多形核白細(xì)胞釋放的ROS的有害作用,且對牛角膜上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用,可使其免受多形核白細(xì)胞的傷害。
2.2 在眼科手術(shù)中的應(yīng)用
2.2.1 在青光眼手術(shù)中的應(yīng)用
透明質(zhì)酸鈉應(yīng)用于小梁切除術(shù),能夠有效降低眼壓,可防止術(shù)后濾過道瘢痕形成,維持功能性濾過泡,使術(shù)后早期和遠(yuǎn)期正常眼壓控制率增高,并且明顯降低了術(shù)后淺前房等并發(fā)癥的發(fā)生率,從而避免淺前房造成的嚴(yán)重后果,提高了青光眼濾過手術(shù)的安全性,同時(shí)也提高了手術(shù)成功率。孫思勤等[10]應(yīng)用深層鞏膜切除聯(lián)合含SH的Healon GV注入治療開角型青光眼,顯示此種術(shù)式能有效降低開角型青光眼患者的眼內(nèi)壓,并發(fā)癥少,視力恢復(fù)快。
2.2.2 在白內(nèi)障手術(shù)中的應(yīng)用
透明質(zhì)酸鈉注入眼內(nèi)維持一定空間,作為有彈性的緩沖物,它可以降低術(shù)中由于器械及人工晶狀體對眼內(nèi)組織的損傷。Cavallini等[11]比較了含SH的 Healon 5和不含SH的Healon在超聲乳化術(shù)中的臨床作用，結(jié)果在視覺敏銳度、眼內(nèi)壓和內(nèi)皮損傷方面兩組沒有差別，但Healon 5能夠更好的維持前房,避免器械、晶狀體等硬性物質(zhì)對角膜的損傷,減少角膜內(nèi)皮細(xì)胞的損失率,保障視力。
2.2.3 在角膜激光手術(shù)中的應(yīng)用
近年來開展的激光上皮下角膜磨鑲術(shù)(Laser subepithelial keratomileusis，LASEK)可以明顯減少屈光性角膜切削術(shù)(Photoref ractive Keratectomy，PRK)后疼痛和角膜混濁,同時(shí)可以避免激光原位角膜磨鑲術(shù)(Laser in Situ Keratomileusis，LASIK)由于制作角膜瓣而產(chǎn)生的術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥,但術(shù)后眼部刺激癥狀LASEK仍然比LASIK重, 其原因主要是LASEK中應(yīng)用酒精松解角膜上皮的同時(shí)造成了細(xì)胞毒性損傷, 導(dǎo)致角膜上皮愈合延遲。激光上皮下角膜磨鑲術(shù)后早期使用0.1%SH可促進(jìn)LASEK后角膜上皮細(xì)胞愈合,明顯減輕術(shù)后疼痛癥狀[12]。
2.2.4 在眼外傷中的應(yīng)用
在角膜穿孔傷縫合術(shù)中,傷口處虹膜的處理、角膜裂口的水密縫合以及前房形成是3個關(guān)鍵的步驟。李新等[13]在眼球穿通傷術(shù)中應(yīng)用SH，將SH涂布于角膜內(nèi)皮,使其免受損傷,維持角膜的透明度,同時(shí),防止玻璃體脫出和小量的前房出血,并能維持瞳孔一定的大小和形狀。SH對角鞏膜切口愈合還具有明顯的促進(jìn)作用和預(yù)防術(shù)后粘連的作用,可有效防止術(shù)后虹膜前粘連,避免形成粘連性角膜白斑,這不僅能大大的提高手術(shù)的效率,還可以減少術(shù)后角膜散光的發(fā)生,使患者的視力恢復(fù)到最佳程度。
2.3 治療干眼癥
干眼癥是由于眼局部或全身多種原因?qū)е碌难鄄肯偌?xì)胞功能障礙的一組疾病。SH在眼內(nèi)停留時(shí)間較長，在眨眼的間隔，SH像淚液中的黏性特蛋白一樣賦予淚液較高的黏度，而在眨眼的瞬間，SH溶液又具有好的流動性。此外SH還具有顯著的親水能力及潤滑作用，SH的大分子網(wǎng)狀的特殊結(jié)構(gòu)可以吸收較多水分,這些水分子由SH溶液中釋放出來為上皮細(xì)胞提供了一種濕潤的介質(zhì),從而更好的保護(hù)眼表,對干眼癥具有明顯的緩解作用。研究[14]表明SH能與角膜表面和淚膜發(fā)生作用,對淚膜起穩(wěn)定作用,從而可對眼部產(chǎn)生濕潤、潤滑和較強(qiáng)的保護(hù)作用,消除眼部的不適癥狀。
2.4 治療角膜燒傷
堿性物質(zhì)燒傷后與眼組織發(fā)生皂化反應(yīng)，能溶解、軟化組織蛋白，使堿性物質(zhì)很快向周圍及深部組織繼續(xù)滲透擴(kuò)散，造成嚴(yán)重?fù)p傷，治療較棘手且預(yù)后差。透明質(zhì)酸是構(gòu)成結(jié)締組織的主要成分，作為大分子糖胺聚糖分布于各組織細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)，發(fā)揮細(xì)胞粘合、滲透壓調(diào)節(jié)等生理功能，并通過上皮下基底膜樣作用，使上皮細(xì)胞得以順利移行，促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的增生,促進(jìn)角膜傷口的愈合。SH具有顯著的親水能力及潤滑作用，能明顯緩解傷后瞼球摩擦，有助于去除組織碎片，將組織隔離以預(yù)防瞼球粘連的發(fā)生[15]。Chung等[16]對SH滴眼治療角膜堿損傷模型進(jìn)行了研究，生理鹽水為對照。結(jié)果表明，SH滴眼液對角膜堿燒傷具有促進(jìn)愈合作用。組織學(xué)檢查表明，SH組創(chuàng)面多型核白細(xì)胞明顯減少，角膜細(xì)胞明顯增多，提示SH可抑制多型核白細(xì)胞的浸潤，促進(jìn)角膜細(xì)胞的再生。
2.5 在眼庫技術(shù)中的應(yīng)用
SH溶液具有粘彈性,聚集在細(xì)胞表面形成保護(hù)膜,可減少氧自由基對細(xì)胞的損害,通過與角膜內(nèi)皮細(xì)胞的SH膜受體CD44結(jié)合,加厚了組織表面的保護(hù)膜,維持穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境, 促進(jìn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，減少內(nèi)皮細(xì)胞的喪失，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的移行,增殖和分化,以及通過膠滲作用可維持角膜相對透明,減輕角膜水腫等。楊娟等[17]利用SH的獨(dú)特性質(zhì),把1%SH直接注入前房行濕房短期保存,結(jié)果在保存96h時(shí)角膜的透明度仍高,其保存效果明顯好于單純的濕房保存。將外源性的SH加入到改良中期保存液(MMK)中，結(jié)果顯示保存角膜效果佳,透明度好,角膜內(nèi)皮細(xì)胞活性高, SH對角膜內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定作用,可以延長保存時(shí)間,提高保存質(zhì)量。另外,SH也可能與保存液中其他成分的協(xié)同或聯(lián)合作用,使保存液的綜合效應(yīng)得以提高。
3 展 望
SH的基礎(chǔ)研究表明其在體內(nèi)的生理功能已不局限于大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及黏彈性等物理功能。SH的其他理化及生物學(xué)特性有待于在未來的眼科臨床得到更廣泛的應(yīng)用。SH在眼用溶液中起到藥物傳遞媒介的作用，其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入, 相信會有更多的SH制劑在眼科得到廣泛應(yīng)用。此外，SH不但可以廣泛應(yīng)用于眼科手術(shù)以及干眼癥，眼化學(xué)燒傷等疾病的治療，而且作為保護(hù)劑在角膜保存中有著重要的研究價(jià)值和應(yīng)用前景。
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