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過程動患管理在兒重藥物臨床試驗質量管理中的論文
近年來，隨著國家及社會對兒童用藥問題的關注，兒科藥物臨床研究得到了迅速的發(fā)展。中關村玫泰藥物臨床試驗技術創(chuàng)新聯盟（中國藥物臨床試驗機構聯盟)成立了全國兒科專業(yè)藥物臨床試驗協作組，加強彼此合作,共同促進我國藥物臨床試驗的進步與發(fā)展。由于兒童這一研究群體的特殊性，應充分考慮不同年齡段兒童在藥理、生理、心理及認知上與成人的不同,需要在臨床試驗實施的每個環(huán)節(jié)都注意兒童臨床試驗的特殊要求。
兒童藥物臨床試驗的過程,按照試驗實施的流程可分為項目接洽與準人審評、醫(yī)學倫理審査、項目啟動、試驗實施過程、項目結束等。在整個實施過程中主要研究者、研究人員、機構辦公室工作人員、檢驗檢查科室人員、信息中心工作人員、監(jiān)查員、臨床研究協調員等均對臨床試驗質量產生重要影響。因此，對臨床試驗全過程進行動態(tài)管理是保障臨床試驗質量的有效手段。
1.臨床試驗過程動態(tài)管理
1.1臨床試驗項目接洽時啟動質量控制,把好準人、立項關在接到申辦方/合同研究組織(contractresearchorganiza-tion，CR0)提交的備案資料后，機構質量管理員應嚴格審査申辦方/CR0的資質、國家食品藥品監(jiān)督管理總局(Chirmfoodanddrugadministration,CFDA)胞床試驗批件、組長單位倫理審查批件、藥檢報告(是否與批件的規(guī)格一致)等，對于提交的文件資料不齊全或不符合規(guī)定要求的，及時通知申辦方/CR0提交補充材料或需更正的資料，這是確保試驗項目合法合理開展的前提。
對于提交資料完整的項目，機構辦公室將組織專家討論專業(yè)是否具備承擔該項目的能力及項目實施過程中應注意的問題，機構提出的審評意見中多數被申辦方/CR0采納，有利于項目的順利實施。然后按照工作流程,項目負責人/主要研究者提交倫理審查的申請，機構辦公室工作人員協助醫(yī)學倫理委員會召開倫理審查會議，倫理委員會秘書對倫理審査過程進行相關記錄。
1.2臨床試驗啟動前及啟動會的管理加強溝通與協調，保障試驗順利開展
在項目啟動前應檢查臨床試驗用各種資料是否齊全，試驗藥物是否運送到位，監(jiān)查員是否做好各種準備工作。
在項目啟動會時，機構辦公室召集研究者、項目相關的檢驗檢查科室人員及信息中心人員參會。監(jiān)查員應加強對研究者《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(goodclinicalpractic,GCP)相關知識、試驗方案、知情同意、不良事件/嚴重不良事件的處理以及項目實施過程中關鍵環(huán)節(jié)的培訓,加強對檢驗檢查科室人員保障數據的完整性、可溯源性的培訓。
啟動會時大家可以充分討論、交流,機構辦公室負責協調試驗方案規(guī)定的各項檢査流程，提高受試者的依從性,最大限度地控制各種導致試驗誤差的因素，使臨床試驗嚴格按照既定的方案進行。
1.3對臨床試驗過程進行動態(tài)管理，這是質量管理的核心臨床試驗期間的管理包括專業(yè)質量管理、監(jiān)査員及臨床研究協調員的質量管理、機構辦公室的質量管理》。
專業(yè)科室應按照“臨床試驗質量管理標準操作規(guī)程”的要求進行“過程質量管理”，監(jiān)查員及臨床研究協調員按照相應的職責開展工作,機構辦公室在此基礎上繼續(xù)進行全面的質控，盡可能做到全程化、動態(tài)化,及時發(fā)現和解決試驗中存在的問題。
1.3.1試驗藥物的管理:機構辦公室對試驗藥物采取二級管理模式，即機構GCP藥房對試驗藥物的人庫驗收、存儲、發(fā)放、回收進行全面管理。各專業(yè)科室的藥物管理員從GCP藥房領取固定人份的藥物，滿足一段時間人組病例的需要，并按照方案中藥物的貯藏條件保管藥物,最終確保藥物的質量且僅用于該臨床試驗的受試者。
1.3.2試驗資料的管理:知情同意書是否為經倫理審查通過的最新版本、知情同意書是否未簽署就進行試驗、或先納入后簽署、受試者/研究者簽字是否在同一天。
原始病歷、病例報告表是否及時填寫、修改錯誤或遺漏是否規(guī)范、受試者檢驗結果是否及時收集與整理、有無違背試驗方案情況w(包括誤診誤納病例、受試者是否按照試驗方案在訪視窗內完成訪視、不良事件及合并用藥的記錄情況等)。
相關記錄(受試者篩選入選表、受試者鑒認代碼表、藥物發(fā)放回收記錄表等)是否及時填寫，如藥物發(fā)放回收記錄表中是否有發(fā)放、使用、回收人員的簽名及日期,此表可體現試驗藥物在整個試驗過程中的蹤跡，是國家藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查中針對試驗項目的各類檢查中重要內容。
1.3.3數據溯源:這是臨床試驗真實程度的重要依據和直接體現。保證確有其人，確有其病，確服其藥，確做實驗室檢查。
1.4試驗結束后的管理，圓滿完成試驗在本機構的里程
1.4.1加強資料歸檔管理——嚴守出口：在臨床試驗項目結束后，專業(yè)質量管理員、監(jiān)查員與機構資料管理員應按歸檔資料目錄整理所有材料。為保證文件資料的完整性，專業(yè)質量管理員應將所有文件資料如知情同意書、原始病歷、病例報告表、試驗過程中相關記錄等經系統(tǒng)整理，所有數據溯源后，一并交到資料室統(tǒng)一保管，并做好交接記錄。
1.4.2對分中心小結報告進行形式審查，包括:小結報告的撰寫格式和內容是否符合相關要求，對試驗數據的溯源結果進行抽查,確保病例數、嚴重不良事件、重要不良事件及實驗室正常值范圍等與實際完成情況相符，審查結束后完成記錄，由各方人員簽字認可。
1.4.3各方質量管理工作的核實:監(jiān)查員、專業(yè)質量管理員是否對受試者的所有檢驗檢查結果進行了溯源。專業(yè)質量管理員是否按照標準操作規(guī)程的要求對項目進行了過程質控，是否完成了相應的質控表及整改結果。監(jiān)查員是否按照監(jiān)査員工作承諾書的要求對項目進行監(jiān)查并及時提交相應的監(jiān)查報告。
2.兒童藥物臨床試驗過程動態(tài)管理的關注點
認真審閱《研究者手冊》中項目研究的背景、臨床前研究有關幼小動物實驗的信息、兒童使用試驗藥物的國內外研究現狀，盡可能多的掌握兒童用藥的情況，最大程度地保障兒童用藥安全。
在項目接洽過程中，機構質量管理員發(fā)現某項目CRO提交的備案資料,僅有組長單位修改后重審通過的倫理審査批件及最新版的有關資料，缺乏原始資料。通過及時與CRO溝通，了解到此項目在組長單位進行第1次倫理審查時，對試驗方案中“兒童采血次數較多、應規(guī)定參與藥代的兒童年齡”及知情同意書中“明確對此適應證兒童的入排標準、補充試驗藥物可能的不良反應及出現嚴重不良事件時治療和補償”均提出了修改意見。機構質量管理員要求CRO應同時將第一次倫理審查情況進行備案。
倫理審査時注重兒童受試者安全性及權益的保護，盡量避免侵人性檢查、減少采血量及頻次。知情同意書宜用通俗易懂的語言表達，在方案規(guī)定簽署的年齡界限時與法定監(jiān)護人一同簽署知情同意書。
對于試驗過程中的不良事件與合并用藥,某些原始病歷中對此的記錄均為“無”，但是對于嬰幼兒及兒童，在較長的隨訪周期中無此記錄是不合邏輯的。在臨床試驗中，研究者的職責是嚴格執(zhí)行試驗方案就試驗過程中發(fā)生的情況進行如實記錄及跟蹤隨訪,而安全性和有效性的評價是由統(tǒng)計分析部門就所有研究中心的情況進行匯總分析后確定的。
對于方案規(guī)定的訪視窗,在n、m期臨床試驗中，常常存在超訪視窗問題，某些研究者未注意到有些臨床試驗的治療窗是以入組期即為原點，所有訪視(如14次)均以原點來計算，而非以上次隨訪(如第13?欠訪視)為原點W。否則由于一次次的延后，訪視的終點可能會遠遠超出方案的規(guī)定，導致試驗偏差的出現。
關于電子病例報告表（casereportform,CRF)的訪問權限。有的項目僅將此權限提供給相關研究者，而不提供給機構，致使機構質量管理員無法檢查CRF填寫是否及時和規(guī)范，從而不能及時了解和跟蹤試驗進度。建議申辦方對機構質量管理員同時開放電子CRF的權限,從而有助于雙方共同保證臨床試驗的質量。
對于慢性疾病兒童，試驗過程中研究者應給予兒童更多的心理關心與關注，通過參加藥物臨床試驗，培養(yǎng)其養(yǎng)成良好的用藥習慣和用藥記錄，不僅有利于提高用藥的依從性，同時亦有益于疾病的控制和治療。
3.結語
兒童藥物臨床試驗是一個涉及試驗的各方均需付出努力的過程，只有切實加強臨床試驗項目的過程動態(tài)管理，客觀記錄臨床試驗的整個過程,保證臨床試驗資料的原始性大于完整性、真實性大于完美性，才能真正將項目質量管理工作推上一個新的臺階。也需要在實際工作中不斷探索、不斷學習、不斷提高，高質量的藥物臨床試驗是醫(yī)療機構綜合實力的體現，對學科建設發(fā)展和醫(yī)療水平的提高將起到積極的促進作用。
作為國家兒童藥物臨床試驗機構，我們應不斷完善兒童藥物臨床試驗的質量管理體系，變僅靠“事后把關”為加強“事前預防”,從管理結果變?yōu)楣芾硪蛩�，實施動態(tài)監(jiān)控，閉環(huán)監(jiān)管。確保試驗結果的科學、完整、準確，為兒童用藥的研發(fā)付諸努力。
張冠東 趙瑞玲 作者單位：030013太原，山西省兒童醫(yī)院山西省婦幼保健院國家藥物臨床試驗機構辦公室
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