- 相關推薦
肥大細胞在免疫應答中起調節(jié)作用
肥大細胞在免疫反應中既可具有正向也可具有負向的免疫調節(jié)作用，下面是小編搜集整理的一篇探究肥大細胞在免疫應答調節(jié)作用的論文范文，供大家閱讀借鑒。
長期以來,肥大細胞(mastcell,MC)一直被認為是變態(tài)反應和機體抵抗寄生蟲入侵的關鍵效應細胞,但最新的研究發(fā)現(xiàn)MC不僅可作為效應細胞起作用,也可在免疫應答中起調節(jié)作用。本文現(xiàn)就這方面做一綜述。
1、MC的一般生物學特征
MC起源于造血干細胞,其前體細胞通過血液循環(huán)主要進入與外界想通的組織,如皮膚、呼吸道、肺組織、胃腸道和呼吸系統(tǒng),在這些部位MC前體發(fā)育成熟。MC與單核細胞、巨噬細胞一樣是長壽命細胞,但在適當刺激下,可以進入細胞增殖周期而增生。MC根據(jù)分布部位和顆粒中含有類胰蛋白酶、糜蛋白酶的不同,主要分為黏膜MC和結締組織MC兩個亞群,前者顆粒中僅含類胰蛋白酶,主要分布在呼吸道和胃腸道黏膜組織;后者類胰蛋白酶、糜蛋白酶都含有,主要分布在皮膚、呼吸道和胃腸道黏膜下組織。兩種亞群的MC不是固定不變的,在適當?shù)奈h(huán)境中可以相互轉化,如黏膜MC在SCF、NGF、IL-6、IL-4存在情況下可以轉化為結締組織MC。多做刺激物(包括特異性抗原和IgE抗體)能通過FcεRⅠ依賴和非依賴性(如c-Kit、TLR)的方式激活MC。激活的MC可以產(chǎn)生三種類型的效應分子:第一類是已存儲在顆粒中的物質,如5-羥色胺、組胺、肝素、類胰蛋白酶、糜蛋白酶等;第二類是受刺激后新合成的物質如脂類介導物、前列腺素、白三烯等;第三類是細胞因子,如IL-1、3、5、8、10、GM-CSF、TNF-α、TGF-β、VEGF等。正是因為產(chǎn)生這么多種類的效應分子,因此MC可以參加機體內多種生物學過程。
2、MC的激活
2.1FcεRⅠ依賴的MC激活抗原依賴的MC激活是一個復雜的細胞內信號轉導事件,這一事件啟動于FcεRⅠ的聚集。FcεRⅠ是由α、β鏈和兩條γ鏈組成的四聚體,由α鏈負責結合IgE。FcεRⅠ信號的起始是首先活化Src家族激酶LYN,在脂筏中聚集的FcεRⅠ與LYN的相互作用,使FcεRⅠ成為磷酸化狀態(tài)。FcεRⅠβ鏈和γ鏈ITAM基序中的酪氨酸一旦被LYN磷酸化后分別成為含SH2結構域的LYN和ZAP70相關的酪氨酸激酶SYK的停泊位點。SYK結合FcεRⅠ后通過磷酸轉移或自身磷酸化作用而獲得催化活性,進一步激活下游的跨膜銜接蛋白LAT,通過LAT啟動下游兩條主要的信號轉導通路,一條是PLCγ介導的磷脂酰肌醇途徑,另一條是Ras蛋白參與的MAPK途徑。
2.2非FcεRⅠ依賴的MC激活除FcεRⅠ可以啟動激活外,MC還可以通過c-Kit等受體介導其活化。c-Kit受體是一條單鏈跨膜蛋白,屬于Ⅲ型酪氨酸激酶受體,它的特異性配體是SCF。c-Kit胞外區(qū)包括5個Ig樣結構域,胞內部分包括2個酪氨酸激酶區(qū)。SCF啟動的c-Kit激活在MC生長、分化、存活、歸巢中起到關鍵作用,因此體內FcεRⅠ啟動的MC激活可能發(fā)生在SCF介導的c-Kit激活背景下。c-Kit受體激活的主要下游信號包括PI3K、Src激酶、MAPK、磷脂酶C和D途徑等。但與FcεRⅠ介導的信號相比,c-Kit啟動的信號要來的慢,強度也低,這也可能是為什么單獨c-Kit信號不足以導。TLR介導的激活也是MC活化的一種方式,MC表達多種TLR,人和嚙齒類動物在TLR表達和細胞分布上略有不同,人MC表達TLR1-9。同其他細胞一樣,MC中TLR誘導的信號可以導致刺激物特異的轉錄激活和細胞因子的產(chǎn)生。運用TLR的激動劑預處理MC,可以增強IgE依賴的FcεRⅠ介導的脫顆粒效應。除了這些受體外,MC還可以通過補體受體、FcγR、細胞因子受體等激活MC,體內MC的激活可能是這些受體啟動信號的一個整合效應。
3、MC的研究模型
關于人體內MC的研究,如果要控制其數(shù)量、表型及功能非常困難,因此研究者采取了較易控制的MC動物實驗模型。如要分析MC的功能或其在某一生物學過程的作用,常采用Kit突變小鼠(WBB6F1-KitW/W-v或C57BL/6-KitW-sh/W-sh),這種小鼠幾乎完全缺乏MC。Kit突變小鼠可以通過過繼轉移體外來源MC的方式恢復MC數(shù)目。為了進一步研究MC的功能,過繼轉移的MC可以不是野生型的,根據(jù)實驗需要可以進行基因修飾(如通過RNA干擾技術降低某種基因的表達),Kit突變小鼠過繼轉移MC后稱為MC敲入型小鼠。C57BL/6-KitW-sh/W-sh型小鼠比WBB6F1-KitW/W-v小鼠的應用更為廣泛,因為前者呈現(xiàn)較少的表型異常,如貧血、不育、骨髓和粒細胞數(shù)目減少等。這種小鼠遺傳背景的差異會影響研究的結論。如有研究證明自身抗體并不能誘導WBB6F1-KitW/W-v型小鼠產(chǎn)生關節(jié)炎癥狀,但其他的研究卻報道MC缺陷的C57BL/6-KitW-sh/W-sh小鼠形成了自身抗體介導、中性粒細胞依賴的免疫復合物型關節(jié)炎,研究者把這種差異歸結于WBB6F1-KitW/W-v型小鼠存在中性粒細胞的缺陷。
4、MC可作為抗原遞呈細胞(antigen-presentingcell,APC)
MC表達MHCⅠ、Ⅱ類分子,體外實驗表明,MC能加工、遞呈抗原給T細胞,誘導抗原特異性T細胞克隆擴增。MC也能通過FcεRⅠ結合的IgE增加抗原遞呈,但這種方式并非是MHC分子依賴性的,它源于MC凋亡后被其他APC吞噬后介導。
目前關于體內MC遞呈抗原的報道較少,Stelekati等人的研究報道體內抗原負荷的MC可以促進CD8+T細胞激活增生產(chǎn)生IL-2、顆粒酶B等效應分子。
5、MC的免疫調節(jié)作用
5.1MC募集T細胞MC通過產(chǎn)生的不同化學因子控制著T細胞的遷移。MC可以通過產(chǎn)生白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)募集表達LTB4受體的CD4+Th1、Th2、CD8+效應T細胞(但不包括CD8+記憶性T細胞)到達炎癥區(qū)域。MC也可以通過產(chǎn)生的TNF-α上調內皮細胞ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素等黏附分子的表達,而有利于循環(huán)中的淋巴細胞進入炎癥區(qū)。最近,有報道稱,MC表面TLR3的激活能導致CXCL10、CCL5的表達上調,而有利于CD8+T細胞的募集。MC分布在血管、神經(jīng)周圍是有意義的,通過其釋放的血管活性胺類(如組胺),MC能調節(jié)血管的通透性而打開血-腦屏障,導致激活的T細胞進入腦組織,并且組胺與PGE2一起能激活DC優(yōu)先產(chǎn)生CCL17和CCL22而募集Th2細胞。
5.2MC的正向免疫調節(jié)作用MC可以表達多種協(xié)同刺激分子,如B7家族成員、TNF-α及其受體家族成員、CD28、CD40L等。體外研究已證實MC有協(xié)同刺激效應,如Nakae等的研究結果顯示,MC表面的OX40L與T細胞表面OX40的相互作用對T細胞的增生與細胞因子的產(chǎn)生是必需的。
外周免疫器官中,B細胞表面CD40與T細胞表面CD154的相互作用對Ig的類別轉換及生發(fā)中心的形成是非常重要的。有報道稱MC系及某些組織中的MC可以表達CD154,這些MC在IL-4或腺苷存在的情況下,可以與B細胞相互作用誘導IgE的產(chǎn)生,這種效應完全是在T細胞不存在的情況下發(fā)生的。大鼠MC也能在IL-4和LPS存在的情況下,增加B細胞IgE和IgG1的產(chǎn)生。另外MC還可通過產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等細胞因子影響B(tài)細胞的發(fā)育。DC作為體內能激活初始T細胞的APC,在啟動適應性免疫應答中起到了重要作用。
現(xiàn)在有很多證據(jù)表明,MC及其產(chǎn)物可以調控DC的遷移、成熟和功能。MC起源的IL-16、IL-18、CCL5、PGE2能促進DC募集到免疫反應局部,而別的分泌物像TNF-α、IL-1除有利于DC的遷移,還可以通過上調α6β4、α6β1整合素、CD80、CD86、CD40、MHCⅡ類分子,而促進其功能成熟。MC產(chǎn)生的組胺可以通過H1、H2受體增加DCMHCⅡ類分子和協(xié)同刺激分子的表達促進其發(fā)育成熟。MC的另一個分泌產(chǎn)物CCL20可以募集DC前體從血管遷移到感染局部,擴大了免疫反應中的DC群體。在Th2相關的免疫反應中,MC通過產(chǎn)生的TSLP、IL-25可以調控DC的功能,IL-25可以促進特定亞群的DC產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13,而TSLP能促進DC成熟和產(chǎn)生可以誘導Th2細胞遷移的CCL17。
現(xiàn)在的研究表明,MC對于病原微生物感染模型動物的存活至關重要。Orinska小組證明MC在保護膿毒癥模型小鼠的存活中起到了重要作用,他們的研究結果顯示MC起源的糜蛋白酶通過誘導產(chǎn)生中性粒細胞趨化因子在這一現(xiàn)象中起到了關鍵作用,而MC胞內存在的IL-15可以陰性調節(jié)糜蛋白酶的表達而負反饋控制這一現(xiàn)象。在大腸桿菌感染的動物模型中,MC起源的TNF-α對淋巴結的增生是必須的,在這個過程中一方面攜帶有特異性抗原信息的DC進入淋巴結,另一方面淋巴細胞滯留,MC增加了淋巴細胞對特異性抗原應答的可能性,因此野生型小鼠比MC缺陷型小鼠針對大腸桿菌的特異性抗體滴度增加。MC起源的蛋白酶6(MCP-6)也被證明能促進宿主防御,Thakurdas等的研究結果顯示,MCP-6缺陷型小鼠肺炎克雷伯菌感染后,死亡率明顯增加并且感染局部中性粒細胞浸潤減少,而Shin研究小組則發(fā)現(xiàn)MCP-6可以通過募集嗜酸性粒細胞在抵抗旋毛蟲感染中起到重要作用。
現(xiàn)已證明,繼發(fā)淋巴器官存在寄居的MC,并且在炎癥因子的調控下MC前體可以遷移到脾、淋巴結等外周免疫器官,而T細胞的分化主要發(fā)生在繼發(fā)淋巴器官,在這些部位MC與T細胞的相互靠近允許MC可以影響T細胞的極化狀態(tài),例如MC來源的組胺可以通過H1受體促進Th1細胞的極化。
在髓磷脂堿性蛋白(MBP)誘導的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)中,MC能增加疾病的發(fā)病率和嚴重性。MC起源的分子,如蛋白酶類、氧自由基在這一過程中起到關鍵作用。這些產(chǎn)物能降解髓磷脂成分堿性蛋白,導致脫髓鞘,引起大量炎癥細胞的浸潤,產(chǎn)生局部炎癥;組織破壞的產(chǎn)物進一步激活MC,導致更多的產(chǎn)物釋放、組織破壞、大量炎性細胞的浸潤和持續(xù)的炎癥。MC缺陷型小鼠EAE病情程度降低,并且進入CNS的自身反應性CD4+、CD8+T細胞數(shù)目減少,而這種小鼠過繼轉移MC后,CNS出現(xiàn)明顯加重的炎癥和大量自身反應性T細胞的浸潤。
總之,MC有正向的免疫調節(jié)作用,表現(xiàn)為淋巴結或炎癥局部的MC通過表面的協(xié)同刺激分子或產(chǎn)生的介質、細胞因子增加宿主的防御反應或促進疾病的發(fā)生。
5.3MC的負向免疫調節(jié)作用MC可以正向調節(jié)免疫應答,但在一定條件下,它也可以阻止免疫反應。近來的報道稱MC具有維持外周耐受和阻止過量炎癥反應的重要作用。在膀胱感染時,MC針對大腸桿菌的激活信號在啟動前炎癥反應時,也伴隨著產(chǎn)生免疫抑制分子IL-10,促使膀胱炎癥消退。除了IL-10,MC也可通過產(chǎn)生TGF-β抑制體內DC和巨噬細胞的功能,對于巨噬細胞來說,TGF-β減少了TLR激活的TNF-α和CCL3等細胞因子的轉錄,其也可通過阻止iNOS的表達減少NO的產(chǎn)生。
現(xiàn)已有報道表明,MC可以降低免疫反應的規(guī)模、大小和持續(xù)時間。Hart等在小鼠的接觸性皮炎模型中,證明MC介導了紫外線B誘導的系統(tǒng)性免疫抑制,MC有這種負向免疫調節(jié)作用要歸結于其產(chǎn)生組胺的緣故。Grimbaldesto研究小組則在小鼠變應性接觸性皮炎模型中意外發(fā)現(xiàn),MC持續(xù)地限制了模型小鼠病變局部粒細胞、巨噬細胞、T細胞的浸潤及表皮的水腫、壞死,MC的這種效應是由于其產(chǎn)生的IL-10介導的抗炎及免疫抑制作用。
MC也可在其他動物模型起免疫抑制作用,Lu等人證明MC在Treg細胞依賴的同種異體移植耐受中起關鍵作用,并且激活的Treg細胞通過產(chǎn)生大量的IL-9募集與激活MC介導了局部的皮膚移植耐受。Huang等的報道稱SCF激活的MC通過釋放腺苷和增加局部微環(huán)境中浸潤Treg數(shù)目,而抑制T和NK細胞的功能,從而加重腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。
血清素通常被認為是一種神經(jīng)遞質,但近來發(fā)現(xiàn)它也參與了免疫反應。有研究認為血清素能促進T細胞增生,被認為是T細胞激活的輔助信號。
MC可以表達血清素特異的轉運蛋白,因此可以吸收和存儲血清素。因此在免疫反應中,MC的存在有可能導致局部微環(huán)境血清素的減少,從而不利于T細胞的激活和增生。除了分泌具有免疫抑制效應的分子外,MC也被報道其表面表達具有抑制功能的協(xié)同刺激分子PDL1、PDL2,因此MC也可能通過直接接觸抑制表達PD1分子T細胞的功能。
6、展望
在這篇綜述里,我們討論了MC在免疫反應中既可具有正向也可具有負向的免疫調節(jié)作用。如何利用MC這種雙向免疫調節(jié)作用的特點,對于臨床上開展以MC為靶點的治療非常重要。對于腫瘤、感染性疾病,可以采用MC疫苗佐劑的方法,在疫苗接種的同時,激活MC釋放TNF及其他產(chǎn)物以增強抗原特異性免疫應答;而對于變態(tài)反應、自身免疫性疾病,如何有效誘導MC產(chǎn)生IL-10或TGF-β分子可能會是一個好的方案。關于這兩方面的研究都將是未來研究的重點。
【肥大細胞在免疫應答中起調節(jié)作用】相關文章：
大環(huán)內酯類抗生素抗感染、免疫調節(jié)作用的探討05-26
淺談抗體在抗感染免疫中的作用10-12
債市中的利率風險分析及免疫策略09-27
經(jīng)濟政策對我國經(jīng)濟發(fā)展的調節(jié)作用05-23
啟發(fā)式提問在醫(yī)學免疫學教學活動中的應用論文08-25
淺析俄漢道歉語及應答方式的異同08-25
關于市場環(huán)境對市場導向與企業(yè)績效間關系的調節(jié)作用10-15
醫(yī)學免疫的中醫(yī)理論06-20
水痘免疫球蛋白的臨床應用10-10