大環(huán)內酯類抗生素抗感染、免疫調節(jié)作用的探討

大環(huán)內酯類抗生素抗感染、免疫調節(jié)作用的探討 大環(huán)內酯類抗生素被臨床廣泛作為抗菌藥物使用，但是經(jīng)臨床和實驗研究表明，大環(huán)內酯類抗生素還可通過影響細菌毒性因子或下調致炎細胞因子和吞噬細胞的氧化產(chǎn)物在感染性疾病和免疫性炎癥的治療中起到調節(jié)炎癥反應的作用。例如紅霉素對治療嚴重的銀屑病療效很好，且不引起類固醇導致的皮膚萎縮等不良反應。一種新型大環(huán)內酯類抗生素—他克莫司（tacrolimus,FK-506)，其免疫作用比環(huán)孢菌素A（CyA）強數(shù)十倍，臨床可用于器官移植和自身免疫性疾病。1970年，Itkin等［1］在臨床中觀察發(fā)現(xiàn)紅霉素可明顯改善無細菌感染的糖皮質激素依賴型支氣管哮喘患者的氣管功能，緩解咳嗽、咳痰、哮喘等癥狀，并可減輕患者對糖皮質激素的依賴性。近年來發(fā)現(xiàn)以紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素為代表的大環(huán)內酯類抗生素具有抗菌以外的抗感染免疫作用，能夠抑制多種細胞因子的表達和炎癥反應［2～6］。本文就大環(huán)內酯類抗生素抗感染、免疫調節(jié)作用的研究進展做一綜述。歸納起來，大環(huán)內酯類抗生素的抗感染、免疫調節(jié)作用可能與以下幾種機制有關。

　　1 對炎癥細胞的影響

　　體外研究表明，大環(huán)內酯類抗生素對宿主防御反應的主要目標是巨噬細胞和白細胞（尤其是中性粒細胞），可促進巨噬細胞和中性粒細胞的凋亡［7］。另一重要靶位是肥大細胞，羅紅霉素可抑制肥大細胞釋放炎癥介質［8］。從病理生理角度，炎癥與凋亡之間密切相關。研究表明，大環(huán)內酯類抗生素通過誘導炎性細胞凋亡而產(chǎn)生抗感染作用［9］，其促進凋亡的機制可能與以下一些因素有關。

　　1.1 鈣離子濃度 細胞內游離鈣的存在是某些細胞發(fā)生凋亡的必要條件［10］。紅霉素可以促進Ca2 的內流，這可能與其誘導凋亡的機制有關［11］。

　　1.2 cAMP 細胞內cAMP水平升高可能促進細胞凋亡。機制可能由激活PKA（cAMP依賴性蛋白激酶A）介導的，并需要Ca2 的存在。體外實驗中，紅霉素可顯著升高中性粒細胞中的cAMP的水平，從而縮短中性粒細胞的存活時間，而PKA的抑制劑可阻斷紅霉素的這種作用［12］，因而提示紅霉素促進炎性細胞凋亡的部分機制可能與細胞內cAMP水平升高有關。

　　1.3 iNOS和NO iNOS存在于激活的巨噬細胞和各型白細胞中。iNOS在許多病理過程中如炎癥反應、腫瘤和自身免疫反應等過程中得到活化，產(chǎn)生大量的NO，NO通過抑制Krebs循環(huán)，線粒體電子傳遞鏈及DNA合成，從而誘導細胞凋亡，參與中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的細胞毒性作用，起到免疫調節(jié)作用［13］。體外研究表明，經(jīng)紅霉素和羅紅霉素處理12h后可抑制LPS誘導的iNOS蛋白過量表達和NO的產(chǎn)生［14，15］。

　　1.4 COX-2 COX-2是前列腺素（PG）產(chǎn)生的限速酶，其活性與炎性細胞凋亡也有密切的關系。COX-2在受到炎癥因子的刺激后，使酶的表達顯著升高，促進炎癥介質PG的合成，加劇炎癥反應。有研究表明，紅霉素和羅紅霉素都可以降低LPS誘導的COX-2蛋白表達［16］。

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