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論晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病血管病變

時間:2024-08-16 18:19:33 藥學(xué)畢業(yè)論文 我要投稿
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論晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病血管病變

摘要: 糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物顯著增加,晚期糖基化終產(chǎn)物可能通過對細(xì)胞外基質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁的作用,及其受體途徑產(chǎn)生微血管損害,從而在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞: 糖尿。煌砥谔腔K產(chǎn)物;非酶糖基化;微血管;并發(fā)癥

研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glyclation end-products, AGEs)顯著增加,這與持續(xù)高血糖癥緊密相關(guān),AGEs促進(jìn)糖尿病血管病變的形成,在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn),對AGEs與糖尿病血管病變的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展予以綜述。
1 AGEs的形成
體內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生的糖基化反應(yīng)分為兩類:一類是酶催化的縮合反應(yīng),以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為反應(yīng)場所,如蛋白質(zhì)翻譯后的糖基化修飾;另一類是非酶(催化的)糖基化反應(yīng)。
非酶糖基化反應(yīng)是在生理條件下,體內(nèi)富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖 6-磷酸酮糖與富含氨基的多種氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)分子發(fā)生縮合反應(yīng),生成不穩(wěn)定的薛夫堿(Shiff bases),薛夫堿則可發(fā)生分子內(nèi)的重排而生成較為穩(wěn)定的阿馬多里(Amadori)重排產(chǎn)物。上述兩步反應(yīng)均為可逆性反應(yīng),生成的產(chǎn)物稱為早期糖基化產(chǎn)物。此后該產(chǎn)物緩慢地經(jīng)過一系列脫水、氧化及化學(xué)重排,產(chǎn)生高度活性的羰基化合物,如3-脫氧葡萄糖酮醛(3-deoxyglucosone, 3-DG),進(jìn)而與蛋白質(zhì)的自由氨基起反應(yīng),凝聚形成不可逆的終末產(chǎn)物,稱之為晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)。
依據(jù)AGEs的生成途徑和特性,可將AGEs分成2種:一種類似于咪唑衍生物,可能是由2個Amadori產(chǎn)物縮合形成的,為棕褐色,具有蛋白特征性熒光光譜,如羧乙基賴氨酸(CEL)、glyoxal derivedlysinedimer(GOLD)、methylglyoxal derivedlysinedimer(MOLD)、deoxyglucosone derivedlysinedimer(DOLD)、戊糖苷素(pentosidine)和咪唑酮(imidazolones)等;另一種可能是由一種Amadori產(chǎn)物與多種糖酵解產(chǎn)物縮合形成的,缺乏熒光性,如羧甲基賴氨酸(CML)、吡咯素(pyrraline)等。AGEs大多具有熒光特性,可通過熒光技術(shù)和酶聯(lián)免疫分析技術(shù)進(jìn)行檢測。
除蛋白質(zhì)外,核酸及含胺的脂質(zhì)因能提供氨基也能形成AGEs。
2 AGEs的代謝
在生理條件下,AGEs的形成需要經(jīng)過幾周乃至數(shù)月的時間。對機(jī)體大部分細(xì)胞和血漿蛋白質(zhì)來說,因其壽命較短,因而通常并不能有效完成糖基化產(chǎn)物的后期轉(zhuǎn)換過程,機(jī)體組織AGEs含量很低;但當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)半衰期較長或者蛋白質(zhì)更新延遲,如發(fā)生淀粉樣變和機(jī)體衰老,以及持續(xù)高血糖狀態(tài),如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高時,則蛋白質(zhì)非酶糖基化增加,可自發(fā)地不斷形成AGEs。
AGEs一經(jīng)形成便具不可逆性,其清除途徑主要通過單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用,降解為可逆性的低分子糖基化終產(chǎn)物(low molecular weight-AGEs, LMW-AGEs),再經(jīng)腎臟排出。LMW-AGEs水平與腎臟功能密切相關(guān)[1],正常人LMW-AGEs的清除率為0.72 ml/min。此外,AGEs與單核巨噬細(xì)胞表面的AGE受體(RAGE)相互作用而被清除和降解。
3 糖尿病與AGEs
Cerami等[2]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)蛋白質(zhì)受持續(xù)高血糖癥因素影響,極易被非酶促糖基化修飾。Lorenzi等[3]和Pamplona等[4]的相關(guān)研究進(jìn)一步證實,持久的高血糖會導(dǎo)致人體內(nèi)許多結(jié)構(gòu)蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化,最終形成不可逆的晚期糖基化終產(chǎn)物。
Monnier等[5]對于糖尿病的相關(guān)研究顯示,隨著年齡增大及血糖升高,各種組織中AGEs增多,可引起組織細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和功能障礙,其中組織內(nèi)AGEs的含量與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。AGEs可能通過影響糖尿病患者的血管病變等,對糖尿病慢性并發(fā)癥的形成與發(fā)展產(chǎn)生重要作用。
4 AGEs與糖尿病血管病變
AGEs對糖尿病血管病變的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生重要影響,其主要表現(xiàn)與可能機(jī)制包括:AGEs對細(xì)胞外基質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁的作用,以及AGEs-RAGE途徑。
4.1 對細(xì)胞外基質(zhì)的作用 AGEs可在血管腔內(nèi)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以捕獲游離的蛋白質(zhì),它在血管壁沉積后作用于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì),刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián),引起血管壁增厚;與此同時,可抑制正常的細(xì)胞外基質(zhì)中內(nèi)皮細(xì)胞粘聯(lián)蛋白(如透明連接蛋白)的粘聯(lián)和伸展,使內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合力下降,導(dǎo)致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點(diǎn),也是導(dǎo)致血管舒張功能障礙的主要原因。
4.2 對血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用 AGEs一方面可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的產(chǎn)生,引起新生血管增生和血管通透性增加,甚至引起血管壁水腫[6]。另一方面,AGEs通過減少血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放一氧化氮(NO),并增加蛋白激酶C(PKC)和血栓素A2的水平,使血管舒張功能障礙[7]。
4.3 對血管壁的作用 AGEs可作用于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì),刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián),引起血管壁增厚;另一方面,在AGEs形成過程中,氧自由基使低密度脂蛋白脂質(zhì)氧化生成氧化型低密度脂蛋白(oxLDL),oxLDL是一種重要的致動脈粥樣硬化脂蛋白,它在泡沫細(xì)胞形成以及促進(jìn)動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用。
此外,AGEs還對血小板膜蛋白產(chǎn)生作用,使血小板膜上的纖維蛋白原受體與纖維蛋白原結(jié)合增強(qiáng),并通過氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)血小板聚集,增加血小板的聚集和黏附。這種高凝的血流動力學(xué)改變,也影響著微血管的舒縮功能。
4.4 AGEs-RAGE的致病機(jī)制 AGEs通過與其受體RAGE結(jié)合,在血管病變的病理生理中發(fā)揮重要作用。如AGEs對血管基質(zhì)和內(nèi)皮的作用,很大程度上依靠受體完成。而富含RAGE的組織器官,如單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、血

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