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治療慢性腎臟病的臨床用藥研究
終末期腎衰竭(end stage renal disease，ESRD)是各種腎臟疾病持續(xù)不愈、進(jìn)行性惡化的最后階段。慢性腎臟疾病是一個(gè)公共健康問題，采取各種合理措施延緩慢性腎臟疾病惡化至ESRD階段，具有重要的臨床意義及經(jīng)濟(jì)影響。
本文比較ACEI、ARB單獨(dú)或聯(lián)合用藥治療慢性腎臟疾病的臨床試驗(yàn)，運(yùn)用系統(tǒng)評價(jià)的方法來評價(jià)不同治療的療效及安全性。并且在臨床進(jìn)行了大劑量使用ACEI、ARB單獨(dú)或聯(lián)合用藥治療慢性腎臟疾病6個(gè)月的臨床觀察，比較ACEI、ARB單獨(dú)或聯(lián)合用藥在短期內(nèi)對尿蛋白的影響和安全性。
1、材料與方法
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 各種原因引起的慢性腎功能不全伴/或不伴高血壓病患者，入選前至少未接受ACEI類或ARB類藥物治療達(dá)2周以上。性別不限，年齡在18—70歲之間，血肌酐在133-354um0l/L之間，24小時(shí)尿蛋白定量>0.5g/d (連續(xù)測量3次以上，2周內(nèi)誤差不超過15%或在2周的洗脫期不超過30%)。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 使用應(yīng)質(zhì)激素類、非皮質(zhì)激素類抗炎藥，1型糖尿病、膠原病、或免疫抑制劑。嚴(yán)重的未能控制的高血壓(收縮壓>220mmhg，舒張壓>115mmhg)，惡性腫瘤，慢性咳嗽，在入選前6個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死或腦血管意外，嚴(yán)重的肝功能損害，有或懷疑有腎血管疾病性高血壓，藥物或酒精依賴，妊娠、或治療中無效避孕，梗阻性腎病.對ACEI類或ARB類有過敏史。
1.3 退出標(biāo)準(zhǔn) 治療過程中發(fā)生了嚴(yán)重的影響生命或者生活質(zhì)量的不良反應(yīng)，使用ACEI的患者連續(xù)測量2次血肌酐升高50%以上退出治療。對于因不良反應(yīng)沒有完成療程的病人，不列入最后統(tǒng)計(jì)。若肌酐升高在30—50%之間可將ACEI減半量繼續(xù)觀察，而不良反應(yīng)仍納入統(tǒng)計(jì)。2周后若保持穩(wěn)定則繼續(xù)用藥，退出治療者需說明原因。
1.4 方法 本研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)，未采用盲法。在入組前均已得到所有病人同意。隨機(jī)方案的分配沒有隱藏，所有受試者在納入治療前必須經(jīng)過至少2周的洗脫期，每組病人接受洛汀新10mg qd，—2周后，每組加用洛汀新l0mg或代文80mg。原有高血壓者在洗脫期換用其他藥物控制血壓。直至洛汀新組加量到洛汀新40mg qd，代文組320mgqd，聯(lián)合用藥組洛汀新20mg+代文160rag qd后長期維持，療程6個(gè)月。對于治療2個(gè)月以后血壓仍不能控制到130/80mmHg以下的，對于低血壓不能耐受者，可以聯(lián)合使用其他降壓藥物(CCB、利尿劑、神經(jīng)節(jié)阻滯劑等)，以最大耐受劑量維持。
1.5 觀察指標(biāo) 24小時(shí)尿蛋白定量，血壓。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)中計(jì)量資料正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析，對于方差齊性的采用SNK法，所有統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 12.0軟件包計(jì)算。
2、結(jié)果
共有60人入選，5人退出試驗(yàn)，不影響結(jié)果的真實(shí)性。退出試驗(yàn)的原因分別為高鉀血癥2例，頑固性咳嗽2例，血肌酐升高>50%1例。入選受試者的基線資料如表1所示。
2.1 對血壓的影響
注：﹡表示各組組內(nèi)治療后的尿蛋白與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，3組組間3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)尿蛋白差值的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。
3、討論
3.1 對血壓的影響 三組治療后6個(gè)月時(shí)的收縮壓及舒張壓比治療前均有明顯下降，聯(lián)合用藥組降舒張壓的程度與ARB組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，ACEI組與聯(lián)合用藥、ACEI組與ARB組之間對舒張壓的影響沒有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較三種治療方式對收縮壓的影響沒有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于在研究中所設(shè)定的目標(biāo)值血壓<130/80mmHg，所以，在每組各有2例為達(dá)到目標(biāo)值血壓需聯(lián)合使用其他的降壓藥物,不考慮血壓對并組降尿蛋白效應(yīng)的影響。
3.2 對蛋白尿的影響 Remuzzi等人發(fā)現(xiàn)蛋白尿與腎臟損害程度呈正比，當(dāng)少量蛋白尿時(shí)，GFR下降幅度為0.03ml/min/m0nth，當(dāng)中大量蛋白尿時(shí)時(shí)，GFR下降速率為0.35~0.60g/d。本研究中大劑量使用ACEI、ARB或聯(lián)合兩者用藥，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)鞍啄?ge;1.09/d時(shí)，在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)腎功能是進(jìn)行性惡化的;當(dāng)?shù)鞍啄蛟?.3~6.73g/d時(shí)，均觀察到了尿蛋白的明顯下降，腎功能可以維持在一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài);且與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;當(dāng)?shù)鞍啄?le;0.39/d時(shí)，6個(gè)月時(shí)，24小時(shí)蛋白尿比3個(gè)月有進(jìn)一步減少的趨勢，腎功能甚至可以趨向改善。這指出了降低蛋白尿的重要性及最佳腎臟保護(hù)效果所需要達(dá)到的降低蛋白尿的幅度。
4、總結(jié)
聯(lián)合用藥治療非糖尿病腎病比單獨(dú)使用ACEI或ARB可以延緩達(dá)釗腎臟終點(diǎn)時(shí)間，療效無顯著差別,ACEI與ARB兩者對非糖尿病腎病達(dá)到腎臟終點(diǎn)的時(shí)間沒有差異。沒有比較三者對于糖尿病腎病達(dá)到腎臟終點(diǎn)的試驗(yàn)。聯(lián)合用藥治療非糖尿病腎病減少尿蛋白效果優(yōu)于ACEI，聯(lián)合用藥治療糖尿病腎病及非糖尿病均優(yōu)于AIm：聯(lián)合用藥對血壓和肌酐清除率在短期內(nèi)的影響未發(fā)現(xiàn)與ACEI或ARB有差別，根據(jù)我們6個(gè)月的臨床觀察，大劑量使用ACEI、ARB或聯(lián)合兩者使用治療慢性腎臟疾病均有良好的降血壓、降蛋白尿效果。聯(lián)合用藥沒有增加不良反應(yīng)發(fā)生的幾率。長期大劑量使用ACEI、ARB及聯(lián)合用藥的療效和安全性還有待進(jìn)一步觀察。
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