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靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及其處理對(duì)策
你知道靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)有什么嗎?你對(duì)靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)了解嗎?下面是yjbys小編為大家?guī)淼陌邢蚩鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)的知識(shí)，歡迎閱讀。
1.1 皮膚毒性
皮膚毒性多見于靶向作用在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的臨床藥物，包括主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼，及主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的人工合成的單克隆抗體如西妥昔單抗、尼莫珠單抗等。該類藥物對(duì)皮膚、毛發(fā)和指甲具有特殊的毒副反應(yīng)，最常見的包括痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、手足綜合征、脫發(fā)和色素沉著等，其中最突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥后兩周內(nèi)出現(xiàn)，多見于頭皮、面部、頸部、胸背部等部位，對(duì)于輕度皮疹可局部涂抹皮膚外用藥，同時(shí)保持身體清潔及皮膚濕潤(rùn)，通常可明顯緩解。多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足綜合征，發(fā)生率分別為30%和19%，其中索拉非尼引發(fā)3～4 級(jí)手足綜合征的發(fā)生率為6%，其表現(xiàn)為痛感強(qiáng)烈、皮膚功能喪失，對(duì)于此類患者需要停藥，需待毒性反應(yīng)降低為1 級(jí)后再恢復(fù)原用藥劑量。
因此，在口服靶向治療藥物之前應(yīng)先告知病人服藥后可能出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)相關(guān)癥狀，并叮囑患者養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣且避免日曬�；颊邔�(duì)于皮膚不良反應(yīng)一般可耐受，其防治首先應(yīng)確定病變程度，輕度及中度不良反應(yīng)可進(jìn)行簡(jiǎn)單的臨床處理，不需要更改藥物劑量。而經(jīng)處理后不能緩解的重度皮疹則考慮減量或者停藥。
1.2 心血管毒性
心血管不良反應(yīng)主要包括高血壓、心肌缺血/ 梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降及Q-T間隔延長(zhǎng)等，可發(fā)生于多種靶向藥物。單克隆抗體曲妥珠單抗主要應(yīng)用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)過度表達(dá)的乳腺癌患者，心臟的毒性為該藥最常見的不良反應(yīng)，其主要癥狀包括心悸、氣促、心律失常等。因此，在使用該藥前，應(yīng)對(duì)患者的心功能狀況進(jìn)行評(píng)估，了解患者是否存在心臟疾病，在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)左心室功能，當(dāng)曲妥珠單抗與化療藥物同時(shí)使用時(shí)，心衰發(fā)生率顯著升高，因此應(yīng)避免同時(shí)使用紫杉醇或蒽環(huán)類藥物。一旦出現(xiàn)典型的心功能不全時(shí)，應(yīng)停止治療，并積極進(jìn)行急救處理。
抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單克隆抗體貝伐單抗主要影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和增殖，可顯著增加所有級(jí)別高血壓的發(fā)生率，其對(duì)血壓的影響具有劑量依賴性，高劑量組的發(fā)生率顯著高于低劑量組，故對(duì)有高血壓病史者要慎用。對(duì)于血壓過高的患者，在用藥前應(yīng)遵循個(gè)體化的原則給予抗高血壓藥控制血壓，同時(shí)建議在用藥期間監(jiān)測(cè)血壓。舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血壓的發(fā)生率，多為輕至中度，在治療期間也應(yīng)密切注意血壓變化。另外，舒尼替尼引起左心室射血分?jǐn)?shù)下降的發(fā)生率約為10%，對(duì)于存在慢性心臟疾病，心動(dòng)過緩和電解質(zhì)紊亂的患者應(yīng)慎重選擇并應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)。
1.3 胃腸道毒性
此類反應(yīng)在分子靶向藥物的治療中很常見，包括惡心、嘔吐、食欲減退及腹瀉等癥狀。在使用吉非替尼及厄洛替尼的治療中，40%～60%的患者會(huì)發(fā)生腹瀉]，并有研究證實(shí)對(duì)于有消化性潰瘍病史的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，使用厄洛替尼會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。腹瀉一般會(huì)持續(xù)至治療結(jié)束后數(shù)日，其嚴(yán)重程度常與用藥劑量相關(guān)，通常建議患者通過飲食調(diào)節(jié)減輕癥狀。在用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑克唑替尼的臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為惡心與嘔吐，多為1～2 級(jí)，大部分患者耐受良好，且采取餐后用藥的方式可以減少其發(fā)生。
1.4 其它
甲磺酸伊馬替尼可引起水腫和水鈉潴留，發(fā)生率約為50%，尤以眼瞼水腫常見，輕微水腫可不作任何處理，嚴(yán)重水腫則考慮給予利尿劑對(duì)癥處理或減停藥;甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼和利妥昔單抗可引起眼瞼炎等癥狀，但程度較為輕微，一般不影響治療;克唑替尼在臨床試驗(yàn)中常出現(xiàn)視力障礙，包括視覺缺陷、視力模糊及復(fù)視等，其不適感會(huì)在停藥后消失;使用索拉非尼、吉非替尼、厄羅替尼等藥物可引起口腔黏膜炎及口腔潰瘍，保持口腔衛(wèi)生及用無刺激性口腔清潔劑進(jìn)行口腔消毒可預(yù)防并治療其相關(guān)癥狀。
靶向藥物少見的不良反應(yīng)及其處理
2 . 1 血栓栓塞
血栓栓塞包括動(dòng)脈血管栓塞(ATE)和靜脈血管栓塞(VTE)。惡性腫瘤患者是血栓栓塞的高危人群，而主要影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和增殖的抗VEGF 藥物，可使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露。因此，使用貝伐單抗會(huì)明顯增加ATE 及VTE 的風(fēng)險(xiǎn)。ATE 主要包括腦梗死、短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗塞等。VTE 主要包括深靜脈血栓、肺栓塞及血栓性靜脈炎等。索拉非尼及舒尼替尼也有心腦血管意外及血栓性疾病的相關(guān)報(bào)道，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意觀察。
為防止血栓栓塞的發(fā)生，在治療期間應(yīng)鼓勵(lì)病人多下床活動(dòng)，定時(shí)對(duì)下肢進(jìn)行局部按摩，并密切監(jiān)測(cè)患者的血壓及血栓栓塞相關(guān)癥狀的情況，特別是年齡大于65 歲的老年患者。如出現(xiàn)血栓發(fā)生的癥狀和體征，應(yīng)給予正確的溶栓抗凝治療。一旦發(fā)生ATE，應(yīng)永久停用抗VEGF 藥物。
2.2 胃腸道穿孔
胃腸道穿孔是少見卻對(duì)患者生命具有潛在威脅的不良反應(yīng)，其典型癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、便秘、發(fā)熱等。在貝伐單抗聯(lián)合化療藥物的治療中，2%～4%的患者可發(fā)生胃腸道穿孔。貝伐單抗與厄洛替尼聯(lián)合用藥時(shí)亦可增加胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，已有致死性的胃腸道穿孔報(bào)道。
目前已知的胃腸道穿孔高危因素包括局部缺血或黏膜破損。因此，患者在治療前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有慢性炎癥性疾病、消化性潰瘍病史及同時(shí)使用皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎藥都預(yù)示著可能發(fā)生胃腸穿孔。因此，對(duì)出現(xiàn)胃腸穿孔的患者應(yīng)永久停藥，并請(qǐng)�？漆t(yī)生會(huì)診。
2.3 肝毒性
多數(shù)靶向藥物在肝臟內(nèi)代謝，肝毒性的具體表現(xiàn)包括膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊馬替尼治療的最初3 個(gè)月，通常會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高，而3～4 度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1%～1.5%，現(xiàn)已有患者因嚴(yán)重肝損傷導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道。厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌，治療過程中易發(fā)生肝損傷，最常見的肝臟不良反應(yīng)為3 或4 級(jí)，并有患者在治療中因肝腎綜合征和急性肝功能衰竭而死亡的報(bào)道。
若轉(zhuǎn)氨酶值高于正常值上限5 倍，應(yīng)先中斷甲磺酸伊馬替尼的治療，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常時(shí)可繼續(xù)治療，但應(yīng)減低劑量;而當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶值再次高于正常值上限5 倍時(shí)，應(yīng)終止治療。
若總膽紅素增加1 倍和/ 或轉(zhuǎn)氨酶增加2 倍，應(yīng)中斷或停止厄羅替尼的治療。在治療期間應(yīng)避免合用可導(dǎo)致肝損傷的藥物和食物，如對(duì)乙酰氨基酚和乙醇等。
2.4 血液學(xué)毒性
舒尼替尼的不良反應(yīng)包括具有與化療藥物類似的血液學(xué)毒性，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少及血小板減少。在治療期間應(yīng)叮囑患者注意休息、減少會(huì)客、減少感染機(jī)會(huì)，同時(shí)建議復(fù)查血象，以便根據(jù)患者情況對(duì)給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。
與蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療相關(guān)的血小板減少見于大多數(shù)患者，一般在用藥的第1～14 天下降，第11 天降至最低值，在第15～21 天恢復(fù)用藥前水平。血液學(xué)毒性發(fā)生率較高，特別是在與其他化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，但也易于控制，可通過預(yù)防性血小板輸注減少出血風(fēng)險(xiǎn)，而無需減量治療，但如果患者在治療期間發(fā)生4度以上血小板減少，則應(yīng)暫停使用硼替佐米。
2.5 蛋白尿
蛋白尿是VEGF 抑制劑共同的不良反應(yīng)。索拉非尼及舒尼替尼也有患者出現(xiàn)相關(guān)性蛋白尿的報(bào)道。蛋白尿通常呈可逆性，大多數(shù)無癥狀，對(duì)于接受VEGF 抑制劑治療的患者應(yīng)密切檢測(cè)肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對(duì)出現(xiàn)蛋白尿的病人應(yīng)控制其蛋白攝入并囑其注意休息。一旦出現(xiàn)了腎損傷或者腎病綜合征，則必須停藥并進(jìn)行積極的對(duì)癥治療。
2.6 神經(jīng)系統(tǒng)毒性
有些靶向藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、肌無力、不同程度意識(shí)障礙及視覺異常。影雖然并不常見，但若是發(fā)生時(shí)處理不當(dāng)，可使患者留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至導(dǎo)致死亡，故應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。
2.7 呼吸系統(tǒng)毒性
間質(zhì)性肺炎(ILD)主要臨床表現(xiàn)為干咳、不同程度的呼吸困難、限制性通氣障礙及彌散功能減低、伴低氧血癥。多見于口服吉非替尼，一旦確診為吉非替尼所致的ILD，須立即停藥并積極應(yīng)用高劑量糖皮質(zhì)激素治療，以避免造成肺部的不可逆病變。另外，有報(bào)道指出使用厄羅替尼及硼替佐米亦可引起ILD。
用于治療晚期腎癌患者的mTOR 抑制劑依維莫司具有免疫抑制作用，其主要不良反應(yīng)是非感染性肺炎。對(duì)于情況嚴(yán)重的患者，可能需要下調(diào)劑量或中斷給藥，并使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。
2.8 甲狀腺功能減退
甲狀腺功能減退在使用舒尼替尼的治療中較為常見。在使用舒尼替尼治療期間應(yīng)注意檢查促甲狀腺激素(TSH)，而在使用其它靶向藥物治療期間如出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，也應(yīng)進(jìn)行TSH 的檢查。治療過程中，若TSH>10 mIU·L-1，則可根據(jù)患者年齡、有無心臟疾病等因素，及時(shí)給予左旋甲狀腺素進(jìn)行激素替代治療，同時(shí)根據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。激素替代療法可使以疲乏為主的大部分癥狀得以改善，因此一般不建議減量或停用藥物。
應(yīng)當(dāng)充分意識(shí)到靶向抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的多樣性和嚴(yán)重性，注意用藥細(xì)節(jié)，使這類藥物更好地發(fā)揮作用。
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