用SAS軟件計(jì)算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)

　　【摘要】 目的 計(jì)算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)。方法 采用SAS軟件非線性回歸NLIN程序包中的Levenberg?Marquardt法進(jìn)行迭代計(jì)算。結(jié)果 本方法計(jì)算的結(jié)果與文獻(xiàn)的記錄相吻合。結(jié)論 本方法簡(jiǎn)便、快速、擬合結(jié)果準(zhǔn)確，適用于藥學(xué)工作者對(duì)藥物溶出度Weibull分布的計(jì)算。

　　【關(guān)鍵詞】 藥物溶出度;SAS系統(tǒng);Weibull分布

　　Calculation of Weibull’s distribution parameters for drug dissolution with SAS

　　PAN Yu?shan1,LI Wen?qing2,WANG Wei1, MA Su?ying3，HU Gong?zheng1

　　(Henan Agricultural University 1.College of Animal Husbandry and Veterinary Sciences; 2.College of Life Sciences, Zhengzhou，Henan 450002, China; 3.College of Pharmacy, Henan Xinxiang Medical College, Xinxiang，Henan 453003, China)Abstract:Objective To calculate the Weibull′s distribution parameters for drug dissolution.Methods The parameters of drug dissolution rate were treated with nonlinear regression by SAS software and iterated by Levenberg?Marquardt algorithm (LMA).Results The calculation result by SAS was identical with that in literature.Conclusion The method was simple, convenient, calculated rapidly and the fitting result was accurate. It was suitable for data processing in calculation of Weibull′s distribution for drug dissolution.

　　Key words:drug dissolution; SAS; weibull’s distribution

　　藥物體外溶出度試驗(yàn)是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法，在對(duì)溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理時(shí)，其評(píng)價(jià)方法常用的有：對(duì)數(shù)曲線法、指數(shù)模型法、機(jī)率單位法、Weibull法、Gompertz法[1]，這些方法中又以Weibull法最常用。許多文獻(xiàn)對(duì)Weibull分布中參數(shù)的計(jì)算進(jìn)行了探討，目前對(duì)Weibull分布參數(shù)的求解多采用Excel軟件計(jì)算[2～4]，雖然比較常用，但這種方法計(jì)算過程復(fù)雜而且計(jì)算得到的數(shù)據(jù)也不夠直觀，需要進(jìn)一步的處理。此外，比較實(shí)用的計(jì)算機(jī)處理軟件有SPSS、MATLAB[5，6]，本文提出采用SAS系統(tǒng)(Statistical Analysis System)計(jì)算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)時(shí)，方法簡(jiǎn)單，過程簡(jiǎn)練，計(jì)算速度快，為藥物溶出度Weibull分布參數(shù)的求解提供了一種準(zhǔn)確、快速的方法。

　　1 數(shù)據(jù)資料

　　本文溶出數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)[2]，它提供的某藥物在慢速攪拌(30 r·min-1)的條件下，于不同的溶出介質(zhì)中的累積溶出度-時(shí)間數(shù)據(jù)，見表1。

　　2 方法與結(jié)果

　　2.1 數(shù)據(jù)輸入與編輯程序

　　啟動(dòng)SAS(8.1)系統(tǒng)，打開工作界面，在顯示的主窗口內(nèi)，包含若干個(gè)子窗口，其中有三個(gè)最重要的窗口：Editor程序編輯窗口，Log運(yùn)行記錄窗口，Output輸出記錄窗口。數(shù)據(jù)輸入過程是在Editor程序編輯窗口中進(jìn)行。程序編輯窗口如圖1。表1 不同時(shí)間下藥物累積溶出百分比

　　程序說(shuō)明：data語(yǔ)句產(chǎn)生臨時(shí)數(shù)據(jù)集Weibull(可任意命名，但不能超過八個(gè)字節(jié))，表明數(shù)據(jù)步的開始;input語(yǔ)句指明讀取變量t、f，@@表示讀入一條觀測(cè)值后不換行，連續(xù)讀入數(shù)據(jù);cards語(yǔ)句表明以下為數(shù)據(jù)行，數(shù)據(jù)行以下的“;”表示數(shù)據(jù)行結(jié)束;proc語(yǔ)句表明調(diào)用NLIN(非線性回歸)過程，選用的迭代計(jì)算法是Marquardt法;model語(yǔ)句指定了所要擬合的非線性回歸模型的Weibull表達(dá)式，這里的a、b、m分別是文獻(xiàn)[7]中的α、1·β-1及m，其中“**”表示乘方;parms語(yǔ)句設(shè)定weibull 參數(shù)的初始值，a=3，b=0.05，m=1;bounds語(yǔ)句表Weibull參數(shù)a的條件是大于或等于0;run語(yǔ)句表示程序結(jié)束。編輯完畢后，點(diǎn)擊Submit圖標(biāo)，提交編輯窗口中的程序或用菜單命令Run→Submit。

　　2.2 計(jì)算結(jié)果

　　點(diǎn)擊最大化按鈕，全屏顯示Output輸出記錄窗口，如圖2，在此圖中顯示和記錄了SAS運(yùn)行后的計(jì)算結(jié)果。

　　從Output結(jié)果輸出窗口中可以看出，經(jīng)過5次迭代達(dá)到收斂標(biāo)準(zhǔn)，可以得到最優(yōu)化解。在0.01 mol·L-1 HCl介質(zhì)的參數(shù)為a=0.7895，b=0.0274(β=36.4564)，m=1.2424;通過相似的操作可以求得藥物在0.10 mol·L-1 HCl的條件下，溶出度分布參數(shù)的最優(yōu)化解：a=0.9028，b=0.0418(β=23.9234)，m=0.9109。

　　2.3 數(shù)據(jù)分析

　　SAS軟件計(jì)算結(jié)果除三個(gè)參數(shù)的求算外還有非線性最小二乘法的統(tǒng)計(jì)總結(jié)，用于對(duì)模型的顯著性檢驗(yàn)和判斷。在0.01 mol·L-1 HCl介質(zhì)中，模型建立的決定系數(shù)R squared=1-Residual SS/Corrected SS=0.9999，說(shuō)明建立的模型擬合優(yōu)度令人滿意。為求得特征參數(shù)Td、T50，將上述結(jié)果代入Weibull公式計(jì)算可得，筆者又編輯一個(gè)SAS程序，如圖3，能快速求得特征參數(shù)Td=18.8750 min，將f值換成0.5即得T50=14.2582 min。在0.10 mol·L-1 HCl介質(zhì)中，用同樣的方法求得模型建立的決定系數(shù)R2=0.9949，Td=33.5268 min，T50=22.7276 min，所得結(jié)果與文獻(xiàn)[2，3，6]的結(jié)果非常接近。

　　3 討論

　　藥物溶出度是在規(guī)定溶劑中與一定條件下，從片劑或膠囊劑等固體制劑中溶出的速度和程度。對(duì)某些藥品尤其是一些水溶性差的藥物、緩釋制劑，體外溶出度在某種程度上與體內(nèi)生物利用度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，因此可以用體外溶出度試驗(yàn)估計(jì)其在體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和藥物生物利用度的特性[8]。Weibull分布函數(shù)是處理藥物制劑體外溶出度數(shù)據(jù)最常用的一種方法。為獲得準(zhǔn)確、可靠的藥物制劑溶出參數(shù)，除試驗(yàn)條件正確、可靠以外，正確理解Weibull分布參數(shù)的意義，快速、準(zhǔn)確計(jì)算Weibull分布參數(shù)和藥物溶出度的特征參數(shù)也是十分重要的。Weibull分布的函數(shù)方程為f(t)=1-e-(t-α)**m/β，包含3個(gè)未知參數(shù)：α：位置參數(shù)，m：形狀參數(shù)，β：尺度參數(shù)[7]。 通過建立的Weibull模型可以求得特征參數(shù)Td(藥物溶出63.2%所需的時(shí)間)，有時(shí)也會(huì)計(jì)算T50(藥物溶出50%所需的時(shí)間)等。在一些文獻(xiàn)[2～4，7]中提到位置參數(shù)a的選取是一個(gè)復(fù)雜的問題，給參數(shù)的計(jì)算帶來(lái)一定的困難。本文介紹的方法通過編寫程序，調(diào)用非線性回歸過程Marquardt法進(jìn)行迭代運(yùn)算，使用bounds限定語(yǔ)句表Weibull分布中位置參數(shù)a的條件是大于或等于0，可以一次性求得Weibull分布的3個(gè)未知參數(shù)和模型的方差分析。此外，可以利用 Weibull分布參數(shù)的計(jì)算結(jié)果，編寫SAS程序快速計(jì)算特征參數(shù)Td、T50的值。本文編寫的程序能以模板形式保存，在進(jìn)行類似的運(yùn)算時(shí)只需調(diào)出程序，更改數(shù)據(jù)步里的相應(yīng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)即可求解Weibull分布參數(shù)和藥物溶出度的特征參數(shù)。

　　綜上所述，本文介紹的SAS系統(tǒng)求解藥物溶出度Weibull分布參數(shù)和Td、T50等值的方法，編程語(yǔ)言近似于自然語(yǔ)言，簡(jiǎn)單易學(xué)，使用者可以將自己的試驗(yàn)數(shù)據(jù)替換程序中的數(shù)據(jù)即可進(jìn)行計(jì)算。本方法是建立在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，過程簡(jiǎn)單、快速、精確度高，是求解藥物溶出度Weibull分布參數(shù)的簡(jiǎn)便、實(shí)用方法，適用于藥學(xué)工作者對(duì)藥物溶出度Weibull分布的快速計(jì)算。

　　【參考文獻(xiàn)】

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