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淺析麻醉與細(xì)胞因子的平衡問(wèn)題
【摘要】： 文章在闡述麻醉與細(xì)胞因子平衡的功能及內(nèi)涵的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)狀從不同角度分析了麻醉中細(xì)胞因子平衡的應(yīng)用狀況。
【關(guān)鍵詞】： 麻醉；細(xì)胞因子；平衡
前言
目前被廣泛應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)及維持、局部麻醉輔助鎮(zhèn)靜、門診短小手術(shù)麻醉和ICU 病人鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域。大量研究表明，異丙酚對(duì)圍術(shù)期心、肺、腦、肝臟以及腎臟等重要器官均有一定的保護(hù)作用。近年隨著神經(jīng)生、分子生物學(xué)的發(fā)展，關(guān)于異丙酚腦保護(hù)及對(duì)細(xì)胞因子平衡調(diào)節(jié)的作用機(jī)制的研究正不斷深入。
1．麻醉與細(xì)胞因子平衡的功能及內(nèi)涵
細(xì)胞因子是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生的一組具有高度生物學(xué)活性的小分子多肽。白細(xì)胞介素是細(xì)胞因子中重要的一類。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，作為細(xì)胞間信號(hào)因子介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，亦參與造血功能的調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身，少數(shù)炎癥情況下某些細(xì)胞因子也可通過(guò)內(nèi)分泌樣的形式作用于遠(yuǎn)隔部位的靶器官，少數(shù)細(xì)胞因子以跨膜形式（如TNF-α）和膜結(jié)合形式（如IL-8）直接作用于相鄰的靶細(xì)胞。
細(xì)胞因子與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、受體調(diào)節(jié)和生物學(xué)效應(yīng)等多個(gè)水平上發(fā)生協(xié)同或拮抗性質(zhì)的相互作用，形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，主要通過(guò)以下幾種方式發(fā)揮作用：①一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生；②調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá)；③誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因子受體的表達(dá)。細(xì)胞因子可分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子兩種類型 。促炎性細(xì)胞因子包括：白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8和腫瘤壞死因子-α等；抗炎性細(xì)胞因子則包括：白介素-4、白介素-10、白介素-1受體拮抗劑、腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白和可溶性腫瘤壞死因子受體等。前炎性細(xì)胞因子屬于促炎性細(xì)胞因子類，主要包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，主要介導(dǎo)免疫和炎性反應(yīng)。促炎性因子和抗炎性因子相互影響作用的結(jié)果形成體內(nèi)的一種平衡機(jī)制，即細(xì)胞因子平衡。
機(jī)體在遭受強(qiáng)病理性應(yīng)激后,受損局部組織細(xì)胞發(fā)生損傷、缺血，其代謝、免疫功能也隨之發(fā)生變化，免疫系統(tǒng)對(duì)外來(lái)抗原異物和自身被破壞組織細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別清除即產(chǎn)生免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)。適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)具有保護(hù)作用，但當(dāng)處于機(jī)體重癥感染導(dǎo)致膿毒癥或非感染性損傷如外科大手術(shù)、創(chuàng)傷等情況下，過(guò)度的炎癥反應(yīng)可造成自身組織器官結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重而廣泛的損害，即所謂全身炎癥反應(yīng)綜合癥，甚至誘發(fā)多臟器功能障礙。機(jī)體的這種過(guò)度炎性反應(yīng)與體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞源性的炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)，細(xì)胞因子在介導(dǎo)這種反應(yīng)的過(guò)程中起重要作用。機(jī)體損傷后為避免SIRS甚至MODS的發(fā)生，一方面限制促炎性因子的釋放，更主要的是生成抗炎性因子與其抗衡。而抗炎性因子的反應(yīng)一旦過(guò)度，則容易誘發(fā)代償性抗炎癥反應(yīng)綜合癥，導(dǎo)致免疫功能低下，加重組織損傷。因而糾正細(xì)胞因子失衡，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度對(duì)維持患者內(nèi)穩(wěn)定有重要意義，而且有研究表明，機(jī)體損傷后細(xì)胞因子能否恢復(fù)平衡與臨床預(yù)后密切相關(guān)。
2．麻醉中細(xì)胞因子平衡的應(yīng)用探討
近年來(lái)，麻醉的免疫調(diào)節(jié)作用在現(xiàn)代麻醉中越來(lái)越受重視�；颊邍中g(shù)期免疫功能的變化是手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉共同作用的結(jié)果，以往的研究大多僅重視手術(shù)而忽略了麻醉的影響，越來(lái)越多的研究顯示麻醉亦影響機(jī)體免疫功能和細(xì)胞因子反應(yīng)，對(duì)于某些大手術(shù)和高危手術(shù)，這種影響更有臨床意義。一些麻醉物通過(guò)影響細(xì)胞間的信號(hào)交流來(lái)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)損傷、應(yīng)激等所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答，對(duì)圍術(shù)期機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和預(yù)后起一定的作用。靜脈麻醉異丙酚應(yīng)用于臨床以來(lái)，隨著對(duì)其研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡而起到器官保護(hù)作用，具體機(jī)制仍在不斷探索中。
1. IL-6與異丙酚
人成熟IL-6分子為184個(gè)氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6原被確定為B細(xì)胞生長(zhǎng)因子，由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌,能被IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)。當(dāng)炎癥刺激時(shí),由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞所釋放,是急性期反應(yīng)的主要細(xì)胞因子之一。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對(duì)多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白和急性期反應(yīng)蛋白，催化和放大了炎性反應(yīng)和毒性作用，造成了組織細(xì)胞的損害，可作為反映機(jī)體炎癥與疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。在前炎性細(xì)胞因子中，IL-6是最強(qiáng)的內(nèi)源性啟動(dòng)全身性炎性反應(yīng)的炎癥介質(zhì)，是產(chǎn)生急性期蛋白和集聚炎癥細(xì)胞的主要效應(yīng)物。Shimaoka等證實(shí)IL-6與手術(shù)應(yīng)激所致的炎癥反應(yīng)直接相關(guān)，其增高的幅度和持續(xù)的時(shí)間與創(chuàng)傷程度相一致，是組織損傷的敏感標(biāo)志，能夠反映炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，因而可作為術(shù)后轉(zhuǎn)歸的評(píng)估指標(biāo)。Butler等發(fā)現(xiàn)，開(kāi)胸手術(shù)在劈開(kāi)胸骨不久，患者血漿IL-6水平就開(kāi)始升高，4小時(shí)后達(dá)峰值，48小時(shí)后平均濃度仍能維持在較高水平。
Joris等在通過(guò)研究開(kāi)腹膽囊切除手術(shù)患者體內(nèi)的細(xì)胞因子變化后已得出了類似的結(jié)果。外周血IL-6的水平還被用于一些膿毒血癥診斷和治療的一個(gè)相關(guān)指標(biāo)。在大鼠內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克模型中，異丙酚可明顯抑制IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，內(nèi)毒素注射后1h給予異丙酚大鼠的死亡率為9%，內(nèi)毒素注射后2h再給予異丙酚大鼠的死亡率為36%，而單獨(dú)給與內(nèi)毒素的大鼠死亡率高達(dá)73%，提示異丙酚通過(guò)減少促炎性因子的產(chǎn)生減輕炎癥反應(yīng)，降低內(nèi)毒素休克動(dòng)物的死亡率，越是早期給與異丙酚這種效果越明顯。Kotani等用異丙酚5～9mg kg-1 h-1速度對(duì)患者進(jìn)行麻醉維持，在不同時(shí)間段收集患者肺泡中的巨噬細(xì)胞，提取處理后發(fā)現(xiàn)IL-6的基因表達(dá)低于術(shù)前，說(shuō)明異丙酚具有減少IL-6釋放的作用。
2. IL-8與異丙酚
IL-8又稱為中性粒細(xì)胞激活蛋白1，分子量8.3kDa，是一種強(qiáng)而有力的PMN趨化和活化因子，由單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在IL-1、TNF和外源性因子細(xì)菌酯多糖的刺激下合成和分泌，主要生物學(xué)作用是趨化并激活PMN改變其外型，促使其脫顆粒；激活PMN并使其產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，促進(jìn)PMN的溶酶體酶活性和吞噬作用；對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞也有一定的趨化作用。目前認(rèn)為，TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)而產(chǎn)生的，在炎癥反應(yīng)中起第二介質(zhì)的作用，且與病灶的大體炎癥程度呈正相關(guān)。Yamasaki等發(fā)現(xiàn)IL-8能促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)、積聚及細(xì)胞黏附，產(chǎn)生大量自由基，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞因子釋放失調(diào)。IL-8對(duì)神經(jīng)組織早期炎癥中的PMN有趨化活性和激活作用，導(dǎo)致氧自由基大量釋放和細(xì)胞膜損傷，其降解產(chǎn)物的瀑布效應(yīng)可迅速導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。Ott等研究表明腦室內(nèi)注射IL-8能明顯增加腦氧耗，升高體溫，在與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫中發(fā)揮一定作用。研究發(fā)現(xiàn)重度顱腦損傷患者腦脊液中IL-8含量均明顯升高，其升高程度與患者死亡率呈正相關(guān)，提示IL-8也可作為反映疾病預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)，患者血清IL-8升高則預(yù)后不良。Kotani等亦證實(shí)CPB后IL-8水平升高和心功能惡化呈正相關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL-8與某些惡性腫瘤生長(zhǎng)與侵襲密切相關(guān)，其機(jī)制可能與IL-8促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成和細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡及促進(jìn)膠原酶活性提高腫瘤的侵襲力等義素有關(guān)。
3. IL-10與異丙酚
手術(shù)創(chuàng)傷后的抗炎性保護(hù)效應(yīng)自IL-10開(kāi)始。IL-10是一個(gè)相對(duì)分子量為35～40kDa的非共價(jià)結(jié)合的同源二聚體多肽，最初發(fā)現(xiàn)IL-10是由大鼠Th2 細(xì)胞分泌,并能抑制Th1細(xì)胞合成、分泌細(xì)胞因子，所以最初被稱為細(xì)胞因子合成抑制因子。IL-10可以由多種細(xì)胞合成，包括：T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，并在炎癥、免疫等方面均有調(diào)節(jié)作用。IL-10主要功能是限制和最終終止炎癥反應(yīng)，對(duì)免疫應(yīng)答主要起抑制作用，還可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、PMN、樹(shù)突狀細(xì)胞、角化細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。IL-10作為一種抗炎因子，是一種多功能的細(xì)胞因子，能抑制腎小球系膜細(xì)胞及其炎癥因子的分泌，作為輔助T細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的重要因子，能抑制多種免疫活性細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，能抑制激活的單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其他的細(xì)胞因子如TNF-α、IFN-γ、全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血濃度10倍濃度的不同麻醉,發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說(shuō)明異丙酚可通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護(hù)作用。IL-1β等，從而發(fā)揮其抗炎作用。Larsen 等在加有LPS的人全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血藥濃度10倍濃度的不同麻醉,發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說(shuō)明異丙酚可通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護(hù)作用。
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