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抗生素藥品晶型工藝的研究
【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放線菌、細(xì)菌)的次級(jí)代謝產(chǎn)物，從發(fā)酵液中提取精制而得。由于提取工藝和選用的溶媒，結(jié)晶條件如果不同，同種抗生素可能會(huì)不同晶型。不向的晶型直接影響藥品的生物利用度、穩(wěn)定性和毒性。因此，對(duì)抗生素藥品晶型工藝的研究是非常重要的。
【關(guān)鍵詞】抗生素藥品 ;晶型工藝
引言：
對(duì)藥物晶型的研究需要選擇科學(xué)合理的方法，應(yīng)用準(zhǔn)確的技術(shù)，才能夠得到準(zhǔn)確的研究分析數(shù)據(jù)。藥物的晶型是影響藥物臨床療效、穩(wěn)定性與質(zhì)量可控性的重要因素。在藥物晶型研究中需要選擇合理的方法，應(yīng)用合適的技術(shù)，才能夠得到準(zhǔn)確的研究結(jié)果。本文通過對(duì)抗生素藥品晶型工藝的研究，以提升我國藥物晶型分析檢測(cè)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的水平。同時(shí)為我國晶型藥物的科學(xué)準(zhǔn)確分析和合理有效監(jiān)控提供檢測(cè)技術(shù)依據(jù)。
一、晶型與溶解度和生物利用度的關(guān)系
同一種抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都會(huì)相差較大，有的甚至于涉及到其有效或無效的問題。相關(guān)研究證明顯示，無味氯霉素有A型與B型兩種，A型晶體較大，口服后不易被吸收，血藥濃度低，療效很小，被稱為無效的晶型或無活性晶型，B型體小，口服易被吸收，療效高，被稱為活性晶型。利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。
紅霉素微溶于水，有無水物、一水物和二水物，并有不同的熔點(diǎn)，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我國已開始對(duì)紅霉素進(jìn)行晶型研究，鹽酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差懸殊，這些都與生物利用度有關(guān)。土霉素和四環(huán)素有不同的晶型，各種晶型在水中的溶解度有的相差數(shù)倍，它們的血藥濃度低也可能與其晶型有關(guān)，尚有待進(jìn)一步研究。
二、晶型與毒性和不良反應(yīng)
抗生素的晶型，不但與生物利用度有關(guān)，而且與毒性或某些副作用有關(guān)。早在1954年，從匈牙利進(jìn)口的油質(zhì)普魯卡因青霉素，在臨床上普遍反應(yīng)注射后劇烈疼痛，有的則發(fā)生局部無菌性化膿，經(jīng)化學(xué)分析，一般毒性試驗(yàn)，均符合規(guī)定。其后，經(jīng)研究證明，是普魯卡因青霉素晶型過大或晶體聚集成團(tuán)所致。國外有報(bào)導(dǎo)，多烯類抗生求如制霉菌素，兩性霉等的晶型與毒性有密切關(guān)系，曲古霉素等毒性有時(shí)不合格，是否與晶型有關(guān)，尚待研究。
三、晶型與穩(wěn)定性
晶型與穩(wěn)定性有密切關(guān)系。不同的生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的晶型各不相同，不同的晶型其穩(wěn)定性相差懸殊，因此，在一定意義上講，晶型的要求，不僅對(duì)提高藥品質(zhì)量提供關(guān)鍵性依據(jù)，而且對(duì)于改進(jìn)合理工藝創(chuàng)造條件。
利福平是最典型的例子。于1965年問世以來，由于療效高、副作用小，是國際醫(yī)學(xué)臨床上的評(píng)價(jià)較好的抗生素類物。我國于1972年試制成功，1974年正式投產(chǎn)，國產(chǎn)利福平與國外同類產(chǎn)品比較，最主要的是穩(wěn)定性差，經(jīng)多方面分析，其原因是晶型問題。當(dāng)時(shí)國產(chǎn)利福平是無結(jié)晶或結(jié)晶不完全，而國外產(chǎn)品是晶型的，結(jié)晶完全。經(jīng)過工藝改革，獲得良好的晶型，使產(chǎn)品達(dá)到了現(xiàn)有的穩(wěn)定性。
表中：A：丁醇-水轉(zhuǎn)晶。B：石油醚重結(jié)晶，C：丙酮重結(jié)晶，D：乙醇結(jié)晶乳糖酸紅霉素，有B型和A型結(jié)晶，而B型是穩(wěn)定的，A型不穩(wěn)定。
單硫酸卡那霉素由于工藝不同，有大晶型和小晶型。近來有報(bào)導(dǎo)，卡那霉素大晶型雙小晶型穩(wěn)定性好，試驗(yàn)證明大晶型產(chǎn)品可在130℃三小時(shí)效價(jià)與顏色均無任何變化，而小晶型則不然。利福定I型結(jié)晶產(chǎn)品具有特別質(zhì)量穩(wěn)定性，同時(shí)生物利用度好，是較為理想的晶型。
四、晶型轉(zhuǎn)變
無味氯霉素有A晶型和B晶型。根據(jù)日本特許公報(bào)昭和46-17153介紹，將A晶型原料，加表面活性劑(如吐溫80℃)，加熱(100℃)，強(qiáng)加攪拌，乳化后噴霧干操，即可將A晶型轉(zhuǎn)化為B晶型。這是由于，在乳化劑的作用下，經(jīng)過加熱，使原有的A晶體處于熔融狀態(tài)，被乳化劑分成細(xì)滴，而懸浮在水中，再經(jīng)冷卻后，形成新的細(xì)小的B晶型。
中國藥典(1990)收載的無味氯霉素原料為A晶型或B晶型，而收載的無味氯霉素片是由B晶型原料制備的，并規(guī)定用紅外光吸收光譜檢查，應(yīng)與無味氯霉素B晶型對(duì)照品的圖譜一致。如果用A晶型原料，必須先轉(zhuǎn)B晶型，才能制備片劑。該藥典收載的無味氯霉素混懸液，在其制備過程中使A晶型又轉(zhuǎn)變成B晶型，并要求制劑中A晶型的含量限度。
五、晶型的檢查方法
檢查晶型的方法較多，而常用以下幾種檢查法：
1、紅外光吸收光譜法
同一抗生素的不同晶型的紅外光吸收光譜各不相同，可用標(biāo)準(zhǔn)品繪制各種晶型的紅外光吸收?qǐng)D譜，用來鑒別晶體在各種晶型混合體中，也可以利用各自的最大吸波長檢查或測(cè)定某一晶型的比率，例如，無味紅霉素A晶型的最大吸收波長為843cm-1;B晶型在855 cm-1波長處有最大吸收，有報(bào)導(dǎo)，兩者吸收度之比有良好的線性關(guān)系，根據(jù)這一方法，可測(cè)定混合晶型中A晶型的比例限度。
2、偏振光檢查法
凡晶型級(jí)粒，在偏振光顯微鏡下觀察，轉(zhuǎn)動(dòng)檢偏鏡，旋轉(zhuǎn)360°，出現(xiàn)四明四暗，有明顯地雙折射和消光位現(xiàn)象，可判別出晶體大小，形狀等。
USPZZ(1990)附錄規(guī)定，用偏振光顯微鏡檢查正文收載的89種抗生素原料中的60種藥品晶型檢查; 中國藥典用該法檢查鹽酸林可霉素和利福平的結(jié)晶度; BP(1988)收載的48種抗生素原料，有結(jié)晶度要求的29種，但未見規(guī)定具體檢定方法。
3、x衍射分析
通過X衍射譜可直接看出，有明顯吸收峰的是晶型，沒有吸收峰的是非晶型或結(jié)晶晶體不完全。粉末 X 射線衍射法( PXRD) 定量分析方法，獲得供試品的晶型含量數(shù)據(jù) PXRD 是表征供試驗(yàn)品對(duì) X 射線的衍射效應(yīng)，即衍射峰值位置與衍射強(qiáng)度關(guān)系的圖譜。晶型供試品的衍射峰的數(shù)量與對(duì)稱性和周期性相關(guān)，各個(gè)衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰強(qiáng)度可用峰高度或峰面積表示，其絕對(duì)強(qiáng)度值等于每秒的計(jì)數(shù)點(diǎn) CPS 單位，相對(duì)強(qiáng)度值等于( 其他峰絕對(duì)值/最強(qiáng)峰絕對(duì)值) ×100%; 衍射峰值強(qiáng)度比例表示各衍射峰間的相對(duì)強(qiáng)度關(guān)系和衍射峰形幾何拓?fù)渥兓?/p>
結(jié)語：
對(duì)抗生藥物多晶型工藝的研究，有助于保證藥物制劑在生產(chǎn)和貯存過程中理化性質(zhì)的穩(wěn)定性，提高藥物生物利用度，減少毒性，增進(jìn)療效。通過了解和分析各固體制劑加工過程中各種因素對(duì)多晶型藥物的影響，可以控制藥物晶體生長及晶型，最大限度地減少低效、無效晶型的產(chǎn)生，確保藥品使用的安全性和有效性。藥物晶型與療效的關(guān)系目前了解得還不太多，特別是晶型為什么能影響療效，尚待進(jìn)一步研究。
參考文獻(xiàn)：
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