抗真菌藥物的種類與作用機(jī)制綜述
現(xiàn)如今，大家或多或少都會(huì)接觸過(guò)論文吧，借助論文可以有效提高我們的寫作水平。那么你有了解過(guò)論文嗎？以下是小編收集整理的抗真菌藥物的種類與作用機(jī)制綜述，歡迎大家借鑒與參考，希望對(duì)大家有所幫助。
由于長(zhǎng)期濫用抗生素藥物，致使微生物耐藥性越來(lái)越強(qiáng)，耐藥性成為擺在人類面前的一大障礙。目前微生物耐藥的發(fā)展呈現(xiàn)出向多重耐藥趨勢(shì)，真菌中有多重耐藥的白色念珠菌、隱球菌、皮真菌、球孢子菌等。已有多種抗真菌藥物，如多烯類、唑類、5-氟胞嘧啶和棘白菌素類等，可以有效防治真菌感染;但隨著抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，分離到的耐藥真菌增多，尤其以對(duì)唑類藥物耐藥最為突出。本研究綜述了多種抗真菌藥物的種類及功能性質(zhì)，抗真菌藥物對(duì)真菌作用機(jī)制研究進(jìn)展。
1抗真菌藥物的種類
按照真菌藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，可分為多烯類、唑類、棘白菌素類、丙烯胺類、核苷類等抗真菌藥，各類抗真菌藥物其應(yīng)用現(xiàn)狀如表1.
1.1多烯類抗真菌藥
多烯類抗菌藥種類繁多，主要包括四烯類和七烯類藥物，其中七烯類代表兩性霉素B,四烯類代表制霉菌素。多烯類抗真菌藥作用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的深部真菌，但對(duì)葡萄念珠菌、皮膚癬菌所致的淺部真菌病無(wú)效。
1.2吡咯類藥物
吡咯類藥物主要包括酮康唑、益康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑等，此類藥物臨床應(yīng)用廣、療效好、安全性高，吡咯類抗真菌藥物是治療淺部真菌感染的首選藥物。
1.3環(huán)狀脂肽類藥物
環(huán)狀脂肽類藥物包括棘白菌素類和阜孢殺菌素類，通過(guò)設(shè)計(jì)合成并篩選半合成脂肽藥物，大大增強(qiáng)藥物的水溶解性，降低了藥物的生物毒性，其中卡帕芬凈與米卡芬凈是2種典型的棘白菌素類抗真菌藥物，此類藥物對(duì)動(dòng)物體的毒性較低[1].環(huán)狀脂肽類藥物主要作用于曲霉、念珠菌屬、煙曲霉菌、平滑念珠菌和皮炎芽生菌等。
1.4核苷類抗真菌藥
核苷類抗真菌藥物是對(duì)天然堿基、核苷、核苷酸等進(jìn)行化學(xué)修飾、改造，開(kāi)發(fā)出抗真菌藥物。核苷類藥物具有抗腫瘤、抗真菌的作用效果，具有強(qiáng)的選擇毒性。代表性藥物有灰黃霉素和5-氟胞嘧啶�；尹S霉素結(jié)構(gòu)與鳥(niǎo)嘌呤相似，為淺部抗真菌藥，對(duì)皮膚癬菌如小孢子癬菌、表皮癬菌和毛癬菌等有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉不敏感。
1.5烯丙胺類藥物
烯丙胺是從雜環(huán)螺旋萘衍生出來(lái)的一類高效、低毒的抗真菌藥物，代表藥物為特比萘芬、萘替芬等。萘替芬、特比萘芬抗菌譜廣，對(duì)皮膚癬菌、念珠菌有殺菌作用。特比萘芬對(duì)某些唑類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的菌株也有作用效果。
1.6抗真菌中草藥
中草藥具有來(lái)源廣泛、抗菌譜廣、毒副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)。大蒜、地錦草、黃芩、魚(yú)腥草等對(duì)具有較好的抗真菌作用。如中藥成分大黃酚、大蒜素、苦參堿、黃芩苷等具有抗真菌作用。杜麗華等[2]研究表明大蒜素對(duì)生物膜的黏附和胞外多糖的產(chǎn)生具有明顯的抑制作用。汪長(zhǎng)中等[3]研究表明苦參堿對(duì)白念珠菌的黏附及菌絲生長(zhǎng)有抑制作用。張文平等[4]研究表明黃芩苷可抑制真菌DNA的合成而達(dá)到抗菌作用。董波等[5]研究表明花青素作用于白色念珠菌生物膜，對(duì)真菌起到了明顯的抑制作用。
1.7肽類抗真菌藥物
抗菌肽主要通過(guò)干擾真菌細(xì)胞的表面結(jié)構(gòu)，起到溶解細(xì)胞壁，達(dá)到抗菌作用。
Yeaman等[6]研究發(fā)現(xiàn)Histatin5抗菌肽具較強(qiáng)的抗真菌活性，主要在細(xì)胞膜表面聚集而改變脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，破壞細(xì)胞膜功能達(dá)到殺菌;同時(shí)Histatin5對(duì)兩性霉素B和唑類耐藥的念珠菌也有抑殺作用。
Hertog等[7]研究表明人工合成抗菌肽LL-37可作用于細(xì)胞膜和細(xì)胞核，使胞內(nèi)核苷酸和大分子物質(zhì)釋放。
Di Marino等[8]研究抗菌肽AMT2,cAMT2可以結(jié)合到真菌細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層表面，破壞或通透細(xì)胞膜。
2對(duì)真菌的作用機(jī)制
2.1作用于細(xì)胞壁
2.1.1作用細(xì)胞壁的葡聚糖合成棘白菌素類藥物通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌β-(1,3)葡聚糖合成酶，使細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，細(xì)胞滲透性增加，胞內(nèi)物滲漏導(dǎo)致死亡。
Jabra等[9]研究發(fā)現(xiàn)葡聚糖合成酶是由FKS1和FKS2基因共同編碼而成，棘白菌素類通過(guò)對(duì)這兩種基因的作用而抑制葡聚糖合成酶合成。
Singh等[10]對(duì)棘白菌素進(jìn)行化學(xué)修飾，以羥基谷氨酰胺替換蘇氨酸，以芳香族雜環(huán)的�；鶄�(cè)鏈替換環(huán)六肽分子獲得新型的棘白菌素類似藥物，具有低毒，高抗真菌的活性。
2.1.2作用細(xì)胞壁的幾丁質(zhì)合成尼克霉素Z、多抗霉素D、日光霉素X等抗真菌藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制幾丁質(zhì)合成酶活力，從而使幾丁質(zhì)生物合成受阻，細(xì)胞壁合成缺陷，細(xì)胞通透性增加，而起到抗真菌作用。
Chaudhary等[11]研究日光霉素X、多抗霉素D等藥物作為幾丁質(zhì)合成酶抑制劑，日光霉素X通過(guò)二肽滲透酶進(jìn)入靶細(xì)胞，抑制真菌幾丁質(zhì)的合成;多氧霉素D是真菌細(xì)胞壁幾丁質(zhì)合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
Verwer等[12]研究表明尼克霉素和卡泊芬凈聯(lián)合作用，能夠協(xié)同抑制真菌細(xì)胞壁幾丁質(zhì)和β-葡聚糖合成。
2.1.3作用細(xì)胞壁的甘露聚糖甘露聚糖是真菌壁重要成分，可以和蛋白質(zhì)形成甘露聚糖-蛋白復(fù)合物，作為抗菌藥物的作用靶位。
Georgo等[13]研究表明抗真菌藥物普那米星在Ca2+存在時(shí)，與甘露聚糖蛋白的糖部分形成復(fù)合物，影響細(xì)胞壁形成，引起細(xì)胞內(nèi)K+泄露，導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁溶解。
Walsh等[14]研究表明普那米星類藥物通過(guò)Ca2+選擇性與細(xì)胞壁上的甘露聚糖復(fù)合物橋連，使細(xì)胞壁甘露聚糖的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，破裂細(xì)胞壁，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
Nakagawa等[15]通過(guò)對(duì)普那米星類藥物進(jìn)行改造，發(fā)現(xiàn)單一甘露聚糖蛋白的缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。
2.2作用細(xì)胞膜
2.2.1作用細(xì)胞膜麥角固醇合成途徑的關(guān)鍵酶GamarraS等[16]研究唑類藥物能抑制α-1,4-去甲基化酶，阻止麥角固醇的生物合成，致使真菌細(xì)胞膜破損，膜通透性增加，產(chǎn)生抗真菌作用。烯丙胺類藥物與唑類藥物類抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)不同。Ghannoum等[17]研究表明特比萘芬的作用機(jī)制也是抑制細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成。Nowosielski等[18]研究表明特比萘芬作用于鯊烯環(huán)氧化酶阻斷鯊烯環(huán)氧化，導(dǎo)致羊毛甾醇來(lái)源的缺乏，產(chǎn)生鯊烯堆積，抑制麥角甾醇的生物合成。
2.2.2改變細(xì)胞膜的通透性通過(guò)外源加入甾醇類物質(zhì)能夠明顯降低對(duì)藥物的敏感性，表明多烯類藥物是通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的甾醇類物質(zhì)結(jié)合作用來(lái)抗菌的。Chattopadhyay等[19]研究表明兩性霉素B首先與細(xì)胞膜甾醇類物質(zhì)結(jié)合，使細(xì)胞膜空間結(jié)構(gòu)改變，在膜脂質(zhì)雙層中形成由兩性霉素B與膽固醇結(jié)合的環(huán)狀復(fù)合物，構(gòu)成親水性通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)溶物外泄，起到抗真菌作用。
2.2.3抑制真菌鞘類磷脂的生物合成鞘類磷脂是真菌細(xì)胞膜的重要成分。真菌鞘類磷脂的生物合成過(guò)程關(guān)鍵酶是肌醇磷酰鞘氨醇合成酶(IPC合成酶)。
Tan等[20]研究表明納摩爾濃度aureobasidin對(duì)IPC合成酶起抑制作用，阻止真菌鞘類磷脂生物合成。
Aeed等[21]研究表明aureobasidin修飾改造后對(duì)念珠菌屬具有強(qiáng)抑制作用。
Mandala等[22]發(fā)現(xiàn)兩個(gè)結(jié)構(gòu)相類似的IPC合成酶抑制劑khafrefungin和rustmicin.
rustmicin是IPC合成酶的可逆性抑制劑，特異性作用IPC合成酶;khafrefugin對(duì)白色念珠菌和新型隱球菌IPC合成酶的強(qiáng)的抑制作用。
2.3抑制真菌蛋白質(zhì)的生物合成Kinsman等[23]從Graphimumputredinis菌液中分離出GR135402,能抑制真菌的`蛋白合成，具有抗真菌活性。Okada等[24]從Penicillium mini-oluteum發(fā)酵液中分離出BE-31405,對(duì)白色念珠菌、新型隱球菌均具有抑制活性，主要抑制真的蛋白合成。
Chakraborty等[25]研究糞殼菌素(sordarin)是蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中延長(zhǎng)因子EF抑制劑，阻止真菌蛋白質(zhì)的進(jìn)行。
Zhao等[26]研究N-肉豆蔻�；D(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制白色念珠菌等真菌蛋白質(zhì)的生物合成。
2.4作用于真菌的電子呼吸鏈Ma等[27]研究抗霉素A和來(lái)源于鏈霉菌的UK2A,對(duì)真菌呼吸鏈的電子傳遞具有抑制作用，引起真菌的死亡。Fudou等[28]發(fā)現(xiàn)來(lái)源于粘細(xì)菌的Haliangicin,能夠?qū)Ｒ恍缘囊种坪粑溨械鞍讖?fù)合物III的電子傳遞。另外，從粘細(xì)菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了多種具有抑制電子傳遞的抗真菌化合物。
2.5作用于真菌的核酸的合成多種類型的抗真菌藥物可以透過(guò)細(xì)胞膜，進(jìn)入胞內(nèi)作用于DNA.張文平等[3]研究表明黃芩苷可能通過(guò)抑制白念珠菌DNA的合成而達(dá)到抗菌作用。Gopinathan等[29]研究發(fā)現(xiàn)5-氟胞嘧啶(5-FC)進(jìn)入真菌細(xì)胞，通過(guò)脫氨酶轉(zhuǎn)化為5-氟鳥(niǎo)嘧啶(5-FU)，再經(jīng)磷酸化抑制轉(zhuǎn)錄過(guò)程。5-FU也能被轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧鳥(niǎo)嘧啶，能夠抑制DNA合成。5-FU的抗真菌作用機(jī)包括干擾嘧啶堿基的代謝、RNA和DNA的生物合成等。
結(jié)語(yǔ)
抗真菌藥物種類繁多，其作用機(jī)制各不相同，隨著唑類藥物廣泛應(yīng)用，真菌耐藥現(xiàn)象不斷出現(xiàn)，已出現(xiàn)藥物間交叉耐藥，對(duì)臨床治療帶來(lái)嚴(yán)重威脅。本研究對(duì)近年來(lái)真菌藥物的種類、結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制等方面進(jìn)行了闡述。近年來(lái)，又相繼發(fā)現(xiàn)許多新型抗真菌藥物，并提出了抗真菌藥物作用的新靶點(diǎn)，成功開(kāi)發(fā)出一些活性強(qiáng)大，療效確切的抗真菌藥。
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