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環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異探析
近幾年提出的環(huán)境表觀基因組學正是在基因組水平探討環(huán)境因素的表觀遺傳效應及其對基因表達影響的學科，以下是小編搜集整理的環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異探究的論文范文，歡迎閱讀查看。
環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異
在表觀遺傳機制建立和成熟過程中，環(huán)境刺激對出生前和出生后早期的表觀遺傳水平有重要的影響，所產(chǎn)生的錯誤信息在以后的表觀遺傳復制中被不斷積累，最終導致個體隨著年齡的增長而表觀差異越來越大。近幾年提出的環(huán)境表觀基因組學正是在基因組水平探討環(huán)境因素的表觀遺傳效應及其對基因表達影響的學科。研究表明，環(huán)境因素可引起錯誤的表觀遺傳程序建立進而導致多種人類疾病，如腫瘤、衰老、印記綜合征、免疫疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及精神發(fā)育紊亂。
長期以來，人們普遍認為作為有機體發(fā)育關鍵步驟的甲基化只是靜態(tài)地DNA修飾，不會隨環(huán)境條件變化而改變。Salk生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)處于逆境下植物的DNA甲基化模式會發(fā)生變化，從而改變對基因的調控，這意味著表觀基因組并不只是一種靜態(tài)指令，這種指令也能根據(jù)植物的經(jīng)歷進行重寫，該研究以及其他研究者的發(fā)現(xiàn)共同證明，生活經(jīng)歷會給DNA打下印記[1].環(huán)境因素引起的人體表觀遺傳變異也已被證實。西班牙和美國的科學家首次利用全基因組高通量分析對同卵雙胞胎一種特殊的表觀遺傳修飾---DNA甲基化進行研究，通過對比雙胞胎中正常的一方和患有自身免疫疾病的一方的DNA甲基化水平，發(fā)現(xiàn)雙胞胎雙方大量基因的DNA甲基化水平不同。同卵雙胞胎的遺傳組成幾乎相同，存在于雙胞胎之間的這些差異表明除了遺傳因素以外，還有其他因素(如環(huán)境因素)在決定人的表型差異方面起重要作用[2].
1環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異
1.1重金屬誘導的表觀遺傳變異鋅參與甲基化合物的生成與調節(jié)，也參與DNA甲基轉移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)和組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)等修飾酶的構成。重金屬如三價鉻的暴露，使父系基因組表觀遺傳修飾改變，增加子代癌癥發(fā)生[3].近期研究發(fā)現(xiàn)，在植物和哺乳動物細胞體外和體內實驗中，鎘可以誘導產(chǎn)生各種表觀遺傳變異，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA降解或翻譯抑制等[4].為模擬真實情況下的重金屬暴露，鎘、鉛、鋅等重金屬聯(lián)合暴露所引起的表觀遺傳變異也成為學者們研究的新方向。
1.2有機化合物誘導的表觀遺傳變異一些非遺傳毒性致癌物，如飲水氯化消毒副產(chǎn)物二氯乙酸(DCA)和三氯乙酸(TCA),在體內和體外試驗中[5],未表現(xiàn)出顯著的遺傳毒性，但長期接觸可導致嚙齒動物肝、腎、結腸的DNA和(或)原癌基因c2myc的低甲基化，提示它們具有表觀遺傳活性。其他非遺傳毒性致癌物，如三鹵甲烷類(氯仿，一溴二氯甲烷)、其他鹵乙酸(二溴乙酸)、三氯乙烯、過氧化物酶體增殖劑、蕓香苷、膽汁酸等，也都有文獻表明能通過降低DNA甲基化而致癌[6].近期有課題組選用具有明確致畸作用的酒精處理CP15-13心肌祖細胞，發(fā)現(xiàn)酒精可引起組蛋白H3K9的高乙�；靶呐K發(fā)育相關基因的高表達，HATs活性抑制劑姜黃素可拮抗上述作用。在活體小鼠實驗中也發(fā)現(xiàn)了類似結果：孕鼠酒精暴露后，各發(fā)育時期胚胎心臟的組蛋白H3K9乙�；骄哂谡φ战M。即酒精干擾了組蛋白H3K9乙酰化水平的正常時序性。同時，心臟發(fā)育相關基因GATA4、Mef2c的表達時序性也發(fā)生紊亂。該研究提示組蛋白乙�；揎椏赡芙閷Я司凭鸬呐咛バ呐K畸形[7-8].
2環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異對人類的影響
2.1表觀遺傳學與胚胎(胎兒)生長發(fā)育
胚胎(胎兒)發(fā)育是遺傳信息和環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生特異表型的編程過程，具有很強的可塑性。發(fā)育編程中的表觀遺傳事件主要有4方面：早期發(fā)育重編程、基因組印記、X染色體失活和組織分化中的表觀遺傳調節(jié)。
日前，研究人員首次展示了子宮內環(huán)境對新生兒表觀遺傳學圖譜的影響，即出生時就帶有的DNA化學修飾，這項研究將為人們提供寶貴的疾病風險信息。
該研究首次對同卵雙胞胎和異卵雙胞胎新生兒的臍帶組織、臍帶血和胎盤的基因組甲基化圖譜進行了分析，評估了雙胞胎基因、共享母體環(huán)境和差異性子宮內環(huán)境對其表觀基因組的影響。研究發(fā)現(xiàn)，即使在同卵雙胞胎之間，新生兒出生時的表觀遺傳學圖譜也存在著廣泛的差異。有研究認為，這應該是由于雙胞胎在母體環(huán)境中經(jīng)歷的不同所引起的，盡管雙胞胎共享一個子宮，胎盤和臍帶等特定組織的影響可能不同，從而產(chǎn)生了表觀遺傳學圖譜的不同[9].了解新生兒出生時的表觀遺傳學圖譜，是對其未來健康進行管理的超強工具，未來科學家有望在人們幼年時期對疾病風險進行鑒別和跟蹤，甚至能通過特殊的環(huán)境或者飲食干預手段，對個人疾病風險做出相應調節(jié)。
2.2表觀遺傳變異與人類疾病
2.2.1表觀遺傳變異與腫瘤：在腫瘤的發(fā)生過程中，調控細胞基因表達的程序經(jīng)常被打破。目前認為DNA中CpG島的甲基化及組蛋白乙�；揎検钦{控基因表達的兩種重要方式[10-11].DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基基團轉移到胞嘧啶和鳥嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。組蛋白的N-末端可通過乙�；�、甲基化、磷酸化、泛素化等進行翻譯后修飾，其中以乙�；图谆揎椨葹橹匾�。組蛋白乙�；癄顟B(tài)受組蛋白乙酰化酶(histoneacetyltransferases,HATs)和組蛋白去乙�；�(histonedeacetylases,HDACs)雙重調節(jié)。受到環(huán)境影響，細胞正常的表觀遺傳狀態(tài)被打破，從而導致癌基因異�；罨蛞职┗蚴Щ�，促進腫瘤形成。
2.2.2表觀遺傳變異與神經(jīng)發(fā)育性疾�。罕碛^遺傳學調節(jié)機制準確無誤地進行決定高等真核細胞的正常發(fā)育。該機制失調可以導致多種遺傳性神經(jīng)發(fā)育性疾病，其中典型代表有孤獨癥譜系疾病(Autismspectrumdisorders,ASDs)、脆性X染色體綜合征(FragileXsyndrome,FXS)、RTT綜合征(Rettsyndrome,RS)、Prader-Willi和Angelman綜合征(Prader-WilliandAngelmansyndromes,PWSandAS)等[12].對這些病人的神經(jīng)病理樣本分析顯示，一些候選基因(Candidategene)某些位點的異常甲基化為其關鍵性致病因素之一，如cAMP-GEF?、SLC25A12、5-HTTLPR和Neurexin.這些基因往往與神經(jīng)元增殖、生長、分化、凋亡及突觸發(fā)生和遞質傳遞密切相關。異位甲基化引起基因表達水平及下游信號傳遞改變，最終導致大腦內環(huán)境紊亂、神經(jīng)元沖動傳遞受阻、神經(jīng)網(wǎng)絡對周圍環(huán)境反應性障礙等一系列神經(jīng)病理改變[13],從而導致某些相關的臨床癥狀。
正常的認知和行為依賴于嚴格的神經(jīng)穩(wěn)態(tài)控制機制，不管是分子功能的缺失還是增加，對神經(jīng)系統(tǒng)都是有害的。拷貝數(shù)變異、非編碼RNAs和表觀遺傳學介導基因表達調控的變化都改變了基因量，可引起神經(jīng)穩(wěn)態(tài)的破環(huán)。因此，確定精神發(fā)育遲緩和神經(jīng)精神障礙的共同分子途徑有助于更好的了解神經(jīng)網(wǎng)絡和認知、語言、行為、社會交往、情感的關系。隨著分子生物技術的發(fā)展，正常表觀遺傳機制的譯解，與表觀遺傳相關的一些特異性DNA序列的闡明，對神經(jīng)發(fā)育性疾病開展廣泛的表觀遺傳學研究，可以為早期揭開神經(jīng)發(fā)育性疾病的發(fā)病機制提供一種新的研究方法。
2.3表觀遺傳學與衰老
衰老是內、外因素共同作用的結果，是一種多基因的復合調控過程，衰老相關基因的表達調節(jié)衰老的進程。衰老過程中表觀遺傳修飾改變復雜，通�；蚪M脫氧甲基胞苷(dmC)的含量普遍減少，而在CpG島dmC的含量增加[14].因此表現(xiàn)為細胞衰老時出現(xiàn)總基因組DNA甲基化水平下降和某些特異基因的高甲基化。人們認為表觀遺傳學調控可能在發(fā)育和衰老過程中起到重要作用，但這方面的證據(jù)一直很少，具體作用機制尚不清楚。
中科院遺傳與發(fā)育生物學研究所韓敬東實驗室通過生物化學、分子生物學、遺傳學和系統(tǒng)生物學相結合的方法，發(fā)現(xiàn)組蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX對衰老發(fā)揮了重要的調控作用。在秀麗線蟲中，該基因的雜合突變體及野生型的RNAi敲除后都能極大地延長線蟲壽命，其抗逆性也大大加強。雜合突變或敲除以上基因后，機體內胰島素樣信號通路的一部分受體和激酶處于較高的抑制性標記H3H27me3修飾狀態(tài)，從而引起表達量的降低，抑制了衰老信號的傳遞，最終導致控制壽命的重要轉錄因子DAF-16功能的增強，從而延緩了衰老[15].這種通過重新建立組蛋白修飾模式的作用方式揭示了細胞的重編程在抑制衰老過程中的重要作用，并提示其作用機制在哺乳動物細胞中同樣存在。該研究首次報道了組蛋白修飾基因對衰老的調控作用，加深了對表觀遺傳功能的認識，并為新型抗衰老藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點。
另外，科學家們發(fā)現(xiàn)小鼠神經(jīng)元中DNA甲基化減少有可能導致年齡相關的記憶衰退，發(fā)表在2012年7月1日《自然神經(jīng)科學》上的一項新研究將DNA甲基化與腦退化聯(lián)系到了一起[16].研究人員證實一種將甲基團添加到整個基因組胞嘧啶上的酶的水平與認知能力下降有關，其過表達可以恢復老齡小鼠在記憶任務中的表現(xiàn)。當前的研究是建立在其他研究證實腦細胞中甲基化作用的適當調控對記憶形成至關重要的基礎上。從前的研究提出了DNA甲基化喪失與阿爾茨海默氏癥之間的聯(lián)系，表明如果研究人員能夠修復甲基轉移酶活性并治愈或延緩癡呆，將是開發(fā)藥物治療年齡相關性認知疾病的一個極好的模型。
3結語
由于表觀遺傳學決定基因在什么時間、什么位置表達，許多用DNA序列不能解釋的現(xiàn)象，通過表觀遺傳研究將找到答案。近年來的研究已經(jīng)表明，表觀遺傳在環(huán)境因素和遺傳因素之間起著橋梁作用，并參與調控胚胎發(fā)育與疾病發(fā)生過程。但仍有許多問題有待人們去研究，如：環(huán)境因素是通過哪些信號通路引起表觀遺傳學改變的?不同的表觀遺傳調控類型是否對特定的環(huán)境因素易感?孕期能否找到一些特異性的表觀遺傳預警標志?如何對環(huán)境因素引起的表觀遺傳改變進行有針對性的干預?隨著表觀遺傳學研究的深入，必將為揭示人類生長發(fā)育及疾病的發(fā)生機制做出新貢獻，也將為臨床疾病的預防、診斷和治療提供新的思路和方法。
拓展：表觀遺傳學中的DNA可逆化學修飾
導言
細胞是生命體最基本的單位，其能組成頭發(fā)、眼睛、心臟等各種各樣的器官，并最終組成一個完整的生物個體。細胞核是細胞的“司令部”，而在細胞核中的“司令”們則是脫氧核糖核酸（DNA）。DNA由四種基本的單位腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胸腺嘧啶（G）以及胞嘧啶（C）組成，其序列信息編碼了生物個體及種群的整個生命周期，因此其必須在整個周期中保持高度穩(wěn)定。另一方面，DNA需要編碼多細胞生物中多種多樣的細胞活動，使其具有不同的形態(tài)、發(fā)揮不同的功能。這一看起來矛盾的兩個方面是由DNA的可逆化學修飾來調和的：DNA可以發(fā)生化學修飾，從而在不影響序列穩(wěn)定性的基礎上擴充其生物學功能。這種具有調控功能的修飾被稱為表觀遺傳學修飾。
胞嘧啶的甲基化
多細胞生物中不同種類細胞的差異是由于其不一樣的基因表達情況決定的，細胞中不同的基因表達情況可以由多種化學修飾調控。哺乳動物細胞中存在最廣泛的修飾是5-甲基胞嘧啶（5mC），它在生物個體的發(fā)育與疾病發(fā)生過程中均發(fā)揮著重要的作用。5mC主要出現(xiàn)在胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸位點（CpG）上，哺乳動物基因組中大約60%～80%的CpG位點會出現(xiàn)5mC修飾。5mC的主要功能包括X染色體失活、抑制逆轉座元件的活性以及基因表達調控。
胞嘧啶的可逆化學修飾
5mC在化學上是穩(wěn)定的：甲基通過一個穩(wěn)定的碳-碳共價鍵連接到胞嘧啶的5號位，因此具有很高的鍵能，若想要直接破壞這種結構不是那么容易。5mC在遺傳學上也是穩(wěn)定的：DNA甲基轉移酶（DNMT3A、DNMT3B）能夠直接將甲基連接到胞嘧啶上，DNA甲基轉移酶1（DNMT1）也可以識別雙鏈DNA中只有一條鏈含有5mC的位點并將其互補鏈進行甲基化修飾；這種甲基化維持的機制可以保證DNA復制過程中新合成的鏈上帶有同樣的表觀遺傳學修飾。
5mC的去甲基化
盡管5mC是很穩(wěn)定的，其需要通過多種途徑進行去修飾，從而發(fā)揮其在細胞分化與個體發(fā)育中的調控作用。如在胚胎發(fā)育過程中，5mC會發(fā)生劇烈的重編程。最重要的三個表觀遺傳學重編程過程發(fā)生在：
�。�1）受精卵的著床前發(fā)育過程；
�。�2）著床后胚胎發(fā)育過程；
�。�3）精、卵子前體細胞發(fā)育過程。
5mC可以通過以下兩種方式去除：
（1）被動稀釋甲基化：在一些情況下維持甲基化狀態(tài)的酶是不工作的，因此在發(fā)生DNA復制后，新合成的鏈上不帶有5mC修飾。隨著細胞分裂的進行，這種胞嘧啶的共價修飾就逐漸被稀釋了；
（2）主動去甲基化：TET家族蛋白可以將5mC氧化并生成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、5-醛基胞嘧啶（5fC）以及5-羧基胞嘧啶（5caC）。氧化后的5mC可以通過不同途徑進行去修飾作用，一是通過細胞分裂過程中的DNA復制進行被動稀釋去修飾，二是通過TDG酶介導的堿基切除修復（BER）通路將其主動的還原成一個普通的胞嘧啶堿基。
5mC的主動去甲基化過程發(fā)揮著重要作用，因此也受到了多層次的嚴格調控。
�。�1）TET酶接觸到底物的難易程度是一種最直接的調控主動去甲基化過程的方式：細胞核中的DNA會被不同種類以及修飾狀態(tài)的蛋白結合并包裹起來，因此被TET酶結合并識別的概率是不一樣的。
�。�2）TET酶發(fā)揮氧化作用時本身也需要多種不同的輔助因子：如α-酮戊二酸以及二價鐵離子，這些因素濃度的變化會影響TET酶的活力；此外，維生素C也能直接與TET酶的催化位點結合以及通過促進輔助因子二價鐵的生成從而增強TET酶的活性。
�。�3）參與到主動去甲基化過程中的所有的酶本身的表達水平也可以受到上游機制的調控。
�。�4）一些輔助蛋白可以幫助參與主動去甲基化的蛋白到達基因組上的特定位點從而實現(xiàn)特異性的去甲基化。
主動去甲基化的功能
在人以及鼠的卵子受精后的很短時間內，受精卵會發(fā)生劇烈的表觀遺傳學重編程，其中包括父源以及母源的全基因組水平的DNA去甲基化。在這個過程中，來自母方的基因組主要通過被動稀釋來完成去甲基化，而來自父方的基因組則會受到主動去甲基化與被動稀釋去甲基化的雙重影響。受精卵在這個過程能夠擦除絕大部分來自父母的表觀遺傳學印記，并在后續(xù)的胚胎發(fā)育過程中重新建立新的表觀遺傳學印記。
由于神經(jīng)細胞中存在很高含量的5hmC，因此主動去甲基化如何幫助神經(jīng)細胞發(fā)揮正常功能是一個熱點問題。TET1蛋白對于小鼠大腦的正常記憶與學習功能是必需的，TET1含量的變化能夠影響神經(jīng)細胞中的基因表達情況。此外，TET3也在小鼠的嗅覺神經(jīng)細胞以及視覺神經(jīng)細胞中發(fā)揮重要作用，其功能的異常會影響神經(jīng)細胞中的5mC以及5hmC的含量，進而會影響基因的正常表達情況以及神經(jīng)組織的發(fā)育。
異常的DNA去甲基化也會導致癌癥。在小鼠模型中，TET2催化功能的缺失會影響造血干細胞的自我更新能力，從而導致惡性血癌的發(fā)生。TET1以及TET3的功能突變也與多種其他類型的癌癥相關。因此，DNA主動去甲基化能否正常發(fā)揮功能，關系到5mC修飾以及細胞中的基因表達情況；這個過程如果出現(xiàn)異常，則可能導致包括癌癥等疾病在內的細胞功能異常。
總結與展望
哺乳動物個體每個細胞中的基因組均包含完全一致的DNA序列信息，但是不同種類的組織中的細胞卻能夠具有完全不一樣的基因表達情況從而發(fā)揮不同的功能。包括5mC在內的多種不同類型與層次的化學修飾能夠在不影響DNA序列穩(wěn)定性的基礎上實現(xiàn)基因表達的差異化調控。
胞嘧啶的甲基化修飾狀態(tài)能決定細胞的種類與命運，因此在胚胎與個體發(fā)育過程中每個不同的細胞需要逐漸獲得不同的表觀遺傳學修飾狀態(tài)。另一方面，受精卵需要擦除來自父母雙方的表觀遺傳學信息，從而重新建立新的表觀遺傳學印記，DNA的主動去甲基化在這一表觀遺傳學重編程過程中發(fā)揮關鍵作用。細胞中的表觀遺傳學狀態(tài)的異常可能會導致包括癌癥在內的多種疾病。
通過加深對DNA化學修飾以及表觀遺傳學的認識，能夠幫助人們理解包括癌癥在內的疾病發(fā)生的深層次機理。通過針對這些細胞異常發(fā)生與發(fā)展的過程，可以開發(fā)特異性的阻斷、逆轉等針對性的治療方式，從而最終促進人類健康事業(yè)發(fā)展。
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