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川芎的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展論文
川芎為中醫(yī)常用的活血化瘀藥。在《中國(guó)藥典》（2010年版）中，有151個(gè)成方制劑中含川芎，占所收載1640個(gè)中成藥總數(shù)的9.21%。中藥川芎來(lái)源于傘形科植物川芎iigwsticwmchuanxiongHort.的干燥根莖，主產(chǎn)于四川省彭州、都江堰等地，為四川的道地藥材。夏季當(dāng)川芎植株莖上的節(jié)盤(pán)顯著突出，并略帶紫色時(shí)采挖，除去泥沙，曬后烘干，去須根，即為川芎藥材。再經(jīng)洗凈、潤(rùn)透、切片、干燥，得到中藥飲片。中醫(yī)認(rèn)為川芎性溫，味辛，歸于肝、膽、心包經(jīng)，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，用于胸痹心痛，胸脅刺痛，跌撲腫痛，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕腹痛，頭痛，風(fēng)濕痹痛等癥。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)川芎的栽培、加工炮制、化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了廣泛研究。本文對(duì)近10年川芎的化學(xué)成分及其藥理作用進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述，以期為川芎的臨床應(yīng)用、新產(chǎn)品研究與開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。
1川芎的化學(xué)成分
川芎含有苯酞類(lèi)、萜烯類(lèi)、有機(jī)酸及其酯、生物堿、多糖等多種類(lèi)型的化學(xué)成分。川芎中的揮發(fā)油和生物堿類(lèi)成分是研究的熱點(diǎn)。
1.1揮發(fā)油
川芎中揮發(fā)油的含量約為1%。一般采用超臨界C〇2萃取、水蒸汽蒸餾等方法提取揮發(fā)油；再經(jīng)柱層析分離、GC-MS、LC-MS等方法檢測(cè)。已從川芎揮發(fā)油中鑒定出了60余種成分。苯酞類(lèi)化合物是揮發(fā)油中的主要成分。
1.1.1苯酞類(lèi)化合物川芎中的苯酞類(lèi)化合物存在于揮發(fā)油中，主要有z-稾本內(nèi)酯(z-ligustilide)、丁基酞內(nèi)酯(butylphthalide)、丁燦基酞內(nèi)酉旨(butylidenephthalide)、4-輕基-3-丁基味內(nèi)酯（senkyunolide)、川芎內(nèi)酯A(senkyunolideA)、川芎內(nèi)酯I(senkyrunolideI)、川芎內(nèi)酯F(senkyunolideF)、新蛇床內(nèi)酯（neocnidilide)等。近年來(lái)，報(bào)道的二聚體類(lèi)化合物較多，主要有3’，6,8’，3a-二聚藁本內(nèi)酯(3，，6，8’，3a-diligustilide)、Z,Z-6,6’，7，3’a-二聚藁本內(nèi)酯（Z,Z-6，6’，7，3’a-diligustilide)、Z-6，8’7，3’-二聚藁本內(nèi)酯(Z-6，8’7，3’-diligustilide)等。
1.1.2萜烯類(lèi)川芎中的萜烯類(lèi)成分存在于揮發(fā)油中，主要有6-丁基-1，4-環(huán)庚二烯（6-butyl-1，4-cycloheptadiene)、桉葉二烯（eudesma-4，11-dlene)、3-蒈烯(3-carene)、松油烯(terpinene)、3，7，7-三甲基-11-甲烯基螺[5，5]+-2-烯(3,7,7-trimethyl-11-methylene-spiro[5，5]undec-2-ene)、檸檬烯(limonene)、蓽澄茄油烯(cubebene)、5，5-二甲基-二環(huán)[6，3，0]H■--1，7-二烯-3-酮（5，5-dimethyl-bicyclo[6，3，0]undeca-1，7-dien-3-one)、川芎三萜(xiongterpene)等成分[2，3，6]。
1.1.3有機(jī)酸及其酯類(lèi)川芎中的有機(jī)酸、脂肪酸及其酯存在于揮發(fā)油和水溶性部位，主要有：阿魏酸（ferulicacid)、咖啡酸（caffeicacid)、芥子酸(sinapicacid)、號(hào)珀酸（succinicacid)、軟脂酸(palmiticacid)、軟脂酸甲酯（palmiticacidmethylester)、軟脂酸乙酯（palmiticacidethylester)、十七院酸（heptadecanoicacid)、油酸（oleicacid)、十八碳二烯酸（9，12-octadecadienoicacid)、十八碳二烯酸甲酯（9，12-octadecadienoicacidmethylester)、十八碳二烯酸乙酯(9，12-octadecadienoicacidethylester)、單棕櫚酸甘油酯等。
1.2生物堿
川芎中的生物堿成分主要有川芎嗪(tetramethylrazine)、黑麥堿（perlolyrine)、三甲胺、腺嘌呤、腺苷、膽堿、尿嘧啶等。這些生物堿均為小分子化合物，且含量低�，F(xiàn)代研究報(bào)道最多的是川芎嗪，包括提取、分離、合成和含量測(cè)定等。但是，川芎嗪在川芎中的存在與否及其含量高低一直存在爭(zhēng)議。一部分學(xué)者認(rèn)為川芎嗪是川芎藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)性成分，建立了測(cè)定川芎藥材和飲片中川芎嗪含量的方法。但文獻(xiàn)報(bào)道的川芎藥材中川芎嗪的含量（0.12~6240pg.g_1)差異很大，相差幾萬(wàn)倍。另一部分學(xué)者認(rèn)為川芎中沒(méi)有川芎嗪，即使有，其含量小于1pg.g-1,對(duì)評(píng)價(jià)川芎藥材的質(zhì)量沒(méi)有意義。因此，對(duì)川芎中的總生物堿及川芎嗪有待于進(jìn)一步研究，以闡明川芎中川芎嗪的存在及其含量。
1.3多糖
川芎中多糖的含量約5.71%。孫曉春等人采用水提醇沉法提取川芎多糖，經(jīng)DEAE-纖維素柱層析法純化，得到LCXP-1,LCXP-2,LCXP-3三部分多糖。其中，LCXP-1和LCXP-2均由甘露糖、葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖組成，而LCXP-3則由甘露糖、葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖醛酸組成，為藥量學(xué)研究和中成藥加工奠定基礎(chǔ)?。
2川芎的藥理作用
川芎既能活血化瘀，又能行氣止痛，為“血中之氣藥”。廣泛用于血瘀氣滯所致的胸、脅、腹諸痛證。川芎的主治病證與心腦血管疾病、血栓形成和疼痛等病變密切相關(guān)，如冠心病、血栓閉塞性脈管炎、缺血性腦病、高粘血癥等。有關(guān)川芎的水提物、苯酞類(lèi)成分、藁本內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯A、總生物堿、川芎嗪及其注射液等化學(xué)部位/成分的藥理研究文獻(xiàn)報(bào)道甚多，主要涉及心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及肝、腎功能等方面。
2.1對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用
2.1.1抗腦缺血作用川芎為活血化瘀藥類(lèi)中的“活血止痛藥”，其活血行氣止痛的功效與抗腦缺血、抗血栓等藥理作用密切相關(guān)。川芎嗪易透過(guò)血腦屏障，對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性局灶性或全腦缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可促進(jìn)整體大鼠局灶性腦缺血后皮質(zhì)和紋狀體缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞增殖，從而修復(fù)、替代損傷的神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)腦功能自身恢復(fù)發(fā)揮重要作用；并對(duì)心臟驟停復(fù)蘇后腦缺血-再灌注的損傷有一定保護(hù)作用；川芎嗪能減少腦梗死體積，減輕腦缺血區(qū)組織結(jié)構(gòu)的損傷，明顯改善神經(jīng)癥狀?；靜脈注射川芎嗪也能減輕大鼠心臟驟停復(fù)蘇后腦組織損傷，改善腦功能。同時(shí)，臨床也發(fā)現(xiàn)腦出血病人早期應(yīng)用川芎素(阿魏酸鈉片)治療，能有效減輕腦水腫，促進(jìn)血腫的吸收，改善血腫周?chē)牡凸嘧⒀�，改善患者的神�?jīng)功能。
川芎嗪抗腦缺血的機(jī)制與抑制神經(jīng)元凋亡、抗氧自由基有關(guān)。研究表明，腦缺血再灌注后BaxmRNA表達(dá)增強(qiáng)，川芎嗪能夠下調(diào)CIR海馬神經(jīng)元BaxmRNA表達(dá)從而抑制神經(jīng)元凋亡。對(duì)心臟驟停復(fù)蘇后腦缺血-再灌注損傷，川芎嗪也可通過(guò)上調(diào)Bcl-2的表達(dá)來(lái)減輕腦組織損傷?。張景秋等人發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有抗氧自由基作用，可修復(fù)腦缺血再灌注損傷。
此外，川芎生物堿具有抗氧化作用，能降低一氧化氮、丙二醛的含量和一氧化氮合酶活性，提高超氧化物歧化酶活性，減少大鼠神經(jīng)功能和腦組織的損害。
2.1.2保護(hù)心臟作用
�、倏剐募∪毖ㄜ亨鹤⑸湟嚎梢愿纳乒跔顒�(dòng)脈的血液循環(huán)，減輕缺血引起的心肌細(xì)胞損傷，抑制血清肌酸磷酸激酶和乳酸脫氫酶的溢出，減小實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的范圍，促進(jìn)纖維蛋白的降解，對(duì)抗體外血漿凝血，從而治療冠心病心絞痛。川芎嗪注射液也能保護(hù)心臟，減輕心肌缺血再灌注引發(fā)的損傷，能減少心肌梗死面積，減輕心肌病變程度，其作用機(jī)制可能與增加缺血再灌注心肌組織一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶的活性，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛的含量和血清肌酸激酶的活性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液對(duì)促心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生的作用,亦是其抗心肌缺血作用機(jī)制之一。此外，川芎嗪對(duì)心肌細(xì)胞線粒體具有保護(hù)作用；研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪預(yù)處理，能使體外循環(huán)心臟手術(shù)患者心肌酶漏出減少，心肌超微結(jié)構(gòu)損害減輕，認(rèn)為其在體外循環(huán)心臟手術(shù)中有良好的心肌保護(hù)作用_。張浩等人的研究表明川芎嗪能減輕缺血后缺血性室性心律失常時(shí)心外膜單相動(dòng)作電位改變的程度，具有抗缺血性室性心律失常的作用，其機(jī)制可能與其抑制折返形成有關(guān)。
@抗心肌炎與心肌肥厚川芎嗪對(duì)病毒性心肌炎有保護(hù)作用，能抑制大鼠壓力超負(fù)荷所致心肌肥厚。川芎嗪可通過(guò)下調(diào)病毒性心肌炎小鼠心肌細(xì)胞Fas/FasL蛋白表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌損傷。川芎嗪能抑制大鼠壓力超負(fù)荷所致的心肌肥厚，作用機(jī)制可能與抑制有絲分裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路中(ERK-1)mRNA的表達(dá)有關(guān)。
③抗動(dòng)脈粥樣硬化川芎嗪能通過(guò)抑制或阻斷動(dòng)脈粥硬化危險(xiǎn)因素氧化型低密度脂蛋白、氧化型極低密度脂蛋白和血管緊張素II(Angll)誘導(dǎo)的核因子kB出活化及核內(nèi)移位，抑制血管壁細(xì)胞血管細(xì)胞粘附分子1和單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)，抑制單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮，而發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。研究表明，川芎總苯酞也具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。
2.1.3保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗增殖作用川芎水提液及川芎嗪均能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究表明，川芎藥液（傳統(tǒng)方法制備）能抑制高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，其分子機(jī)制與通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2和Caspase-3基因的表達(dá)而影響Caspase凋亡信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)。川芎嗪亦可抑制血管內(nèi)皮因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。川芎內(nèi)酯A預(yù)處理對(duì)大鼠離體心臟停灌再灌注損傷所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。川芎嗪對(duì)AngII誘導(dǎo)的VSMC增殖有顯著抑制作用，其機(jī)制與抑制血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF-B)表達(dá)有關(guān)，并且在相同培養(yǎng)時(shí)間內(nèi)，隨著川芎嗪濃度增加，細(xì)胞增殖活度及PDGF-B表達(dá)水平逐漸降低，提示川芎嗪的抑制作用具有量效關(guān)系。
2.2對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用
2.2.1鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用川芎辛溫升散，性善疏通，能“上行頭目”，祛風(fēng)止痛，為治頭痛之要藥。川芎水煎劑能抑制小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，有鎮(zhèn)靜催眠作用。川芎水提取物能明顯減輕受損神經(jīng)根的水腫變性、髓鞘脫失等損傷，減輕模型大鼠的頸神經(jīng)根性疼痛。川芎嗪有鈣離子拮抗作用，能舒張血管發(fā)揮抗血管痙攣?zhàn)饔�，較好地改善機(jī)體的缺氧狀態(tài)，降低毛細(xì)血管通透性，抑制血小板聚集，降低血液黏度，并促進(jìn)前列腺素I2和血栓素A2的平衡，從而改善腦部微循環(huán)，聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯有效治療血管性頭疼。
2.2.2保護(hù)視神經(jīng)作用川芎嗪能明顯緩解過(guò)氧化氫對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等的氧化應(yīng)激損傷，并上調(diào)與細(xì)胞生存密切相關(guān)的神經(jīng)體微管蛋白-2和神經(jīng)保護(hù)肽的表達(dá)水平。鄭新國(guó)等研究表明，川芎嗪能降低視網(wǎng)膜色素變性小鼠視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的水平，進(jìn)一步引起鈣離子內(nèi)流受限，導(dǎo)致光感受器細(xì)胞鈣離子濃度降低，并直接增加視網(wǎng)膜Bcl-2的表達(dá)，從而抑制模型小鼠光感受器細(xì)胞的凋亡；此外，川芎嗪通過(guò)抗自由基、抗氧化等作用亦可減少模型小鼠光感受器細(xì)胞的凋亡。
2.3對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用
2.3.1平喘作用川芎嗪能迅速糾正心力衰竭、呼吸衰竭及改善通換氣功能，能抑制哮喘氣道炎癥，防治兒童哮喘。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能通過(guò)上調(diào)兒童哮喘患者T-betmRNA的表達(dá)強(qiáng)度，降低GA-TA-3mRNA表達(dá)水平，從而逆轉(zhuǎn)Thl/Th2功能失衡，有效防治兒童哮喘。川芎嗪能通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-13的水平而抑制哮喘氣道炎癥。
2.3.2治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)臨床研究通過(guò)觀察川芎嗪對(duì)慢性（COPD)患者血?dú)夥治雠c血漿纖維蛋白原的影響，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可能通過(guò)降低COPD加重期患者血流粘滯度，升高血氧分壓水平，降低二氧化碳分壓水平，發(fā)揮治療效果。
2.4對(duì)肝、腎功能的作用
2.4.1保肝作用川芎嗪對(duì)肝缺血再灌注損傷和肝纖維化有保護(hù)作用。川芎嗪可改善急性肝損傷性脂肪肝中脂肪的堆積，從而保護(hù)肝臟。川芎嗪能使急性肝損傷小鼠肝臟中游離脂肪酸、甘油三酯、丙二醛含量均降低，肝脂酶和超氧化物歧化酶活性升高，肝臟脂肪變性明顯減輕，保肝機(jī)制可能與降低甘油三酯，促進(jìn)游離脂肪酸氧化，抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)。
2.4.2保護(hù)腎臟川芎嗪能抑制腎細(xì)胞凋亡。川芎嗪可通過(guò)降低糖尿病大鼠腎皮質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)含量調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bc1-2和Bax的表達(dá)，抑制腎臟細(xì)胞凋亡。川芎嗪可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞中SnoN蛋白表達(dá)，且可能在阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-P1誘導(dǎo)的SnoN蛋白降解方面，與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有協(xié)同作用。
2.5其他藥理作用
2.5.1保護(hù)骨髓作用川芎嗪能減輕放射損傷后小鼠骨髓細(xì)胞的凋亡；亦可調(diào)節(jié)多種骨髓細(xì)胞蛋白質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)輻射致血虛證小鼠骨髓造血細(xì)胞增殖。川芎嗪能通過(guò)增加骨髓基質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)水平而促進(jìn)骨髓微環(huán)境的修復(fù)，加速骨髓移植后骨髓的造血重建。川芎嗪體外能使小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)定向分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)、外ca2+的減少可促進(jìn)川芎嗪誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)細(xì)胞的分化。
2.5.2改善學(xué)習(xí)記憶能力川芎嗪有改善學(xué)習(xí)記憶的功能。研究表明，川芎嗪對(duì)慢性低氧高二氧化碳所致的大鼠空間學(xué)習(xí)記憶障礙有一定的防治作用。川芎嗪還能改善癡呆模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。2.5.3抗腫瘤作用川芎嗪對(duì)卵巢癌、肺癌及胰腺癌具有一定的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對(duì)卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞株COC1/DDP的順鉑耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制可能與干預(yù)COC1/DDP細(xì)胞內(nèi)GSH/GST解毒系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)順鉑的含量有關(guān)。川芎嗪能抑制低氧時(shí)肺癌A549細(xì)胞的增殖，作用機(jī)制可能與下調(diào)A549細(xì)胞HIF-letmRNA和蛋白的表達(dá)等有關(guān)。川芎提取物對(duì)胰腺癌HS766T的侵襲和粘附行為有抑制作用。
綜上所述，川芎作為一味常用的活血化瘀中藥，主要含揮發(fā)油(以苯酞及其二聚體類(lèi)化合物為主)、生物堿、有機(jī)酸和多糖等多種類(lèi)型的化學(xué)成分。川芎嗪常被認(rèn)為是川芎的有效成分、質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)性成分。但是，對(duì)川芎中川芎嗪的存在與否及其含量的高低仍存在爭(zhēng)議，需做進(jìn)一步的研究。川芎的提取物、化學(xué)部位及單體成分等具有改善冠狀動(dòng)脈血流量，降低血流阻力及血壓，抗氧自由基，抗炎、抗癌、抗血小板聚集和血栓形成，保護(hù)神經(jīng)等多方面的藥理作用。上述藥理作用與川芎的傳統(tǒng)功效“活血行氣、祛風(fēng)止痛”相關(guān)，為川芎的臨床應(yīng)用提供了支撐，也提示以川芎為原料開(kāi)發(fā)新藥及保健品的潛力。然而，文獻(xiàn)報(bào)道川芎的藥理研究主要集中在川芎嗪方面，建議加強(qiáng)對(duì)川芎提取物、化學(xué)部位的藥理研究，為川芎的臨床應(yīng)用及新藥、新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。
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