傾向值分析對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的應(yīng)用論文
傳統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)多是基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）來獲得干預(yù)的效果和成本數(shù)據(jù)。RCTs的設(shè)計(jì)原則保證了不同組間可觀測的和不可觀測的影響因素在基線時(shí)的可比性。因此，能夠保證獲得對(duì)干預(yù)效果的無偏估計(jì)。但在很多情況下，RCTs是無法實(shí)施的，或不能反映真實(shí)的治療效果和成本，而基于真實(shí)世界研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)越來越多。在真實(shí)世界研究的觀察性數(shù)據(jù)中，經(jīng)常面臨著患者基線不可比的情況，其產(chǎn)出結(jié)果往往受到各種混雜因素和偏倚的影響，因而無法得到對(duì)干預(yù)效果的無偏估計(jì)。為了消除混雜因素的影響，傳統(tǒng)上會(huì)采用多變量配對(duì)、多因素回歸和分層分析等方法。但是，這些方法都有其各自的局限性。如當(dāng)需要匹配的變量很多時(shí)，多變量配對(duì)通常是不可行的；當(dāng)混雜因素很多或有多個(gè)亞組時(shí)，分層分析也是不可行的；多因素回歸則要求不同組間的協(xié)變量具有一致的分布。因此，當(dāng)可以獲得患者的個(gè)人數(shù)據(jù)時(shí)，通過特定的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如回歸、匹配和工具變量等都可以對(duì)混雜因素導(dǎo)致的選擇偏倚進(jìn)行糾正。在使用這些方法時(shí)要注意其相應(yīng)的假設(shè)條件，回歸和匹配的方法需要不存在不可觀測的混雜因素的假定，匹配還需要假定通過匹配后各組間的基線特征能夠得以平衡。傾向值分析是分析觀察性數(shù)據(jù)常用的一類方法，目前也越來越多地用于采用觀察性數(shù)據(jù)開展的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。
1傾向值分析簡介
在評(píng)價(jià)干預(yù)效應(yīng)時(shí)，很多情況下要利用觀察性數(shù)據(jù)而不是隨機(jī)試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)。在觀察性數(shù)據(jù)的分析中，總是希望能夠重建被打破的隨機(jī)試驗(yàn)的分配原則。傾向值（propensityscore）是在控制其他混雜因素的條件下個(gè)體接受干預(yù)的概率，對(duì)其在干預(yù)組和控制組間進(jìn)行控制或匹配以估計(jì)干預(yù)效果，可以用來控制大量的混雜因素變量。Rosenbaum和Rubin在1983年發(fā)表了一篇關(guān)于傾向值原理和分析方法的文章[1]，之后傾向值分析開始用于勞動(dòng)經(jīng)濟(jì)學(xué)和發(fā)展經(jīng)濟(jì)學(xué)，用來分析通過非隨機(jī)試驗(yàn)方法取得的數(shù)據(jù)，近年來越來越多的用于醫(yī)學(xué)研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中。在觀察性數(shù)據(jù)中，觀察個(gè)體是被分配到試驗(yàn)組還是控制組并不是隨機(jī)的，因而對(duì)處理效應(yīng)的估計(jì)會(huì)因?yàn)榛祀s因素的存在而產(chǎn)生偏倚。傾向值分析就是用于糾正這一偏倚的方法。通過控制存在的混雜因素，使得試驗(yàn)組和控制組中的個(gè)體在各個(gè)維度上盡可能相似，因而減少混雜因素對(duì)干預(yù)效果估計(jì)產(chǎn)生的影響。傳統(tǒng)的配對(duì)方法是根據(jù)關(guān)鍵變量對(duì)個(gè)體進(jìn)行匹配，對(duì)觀測個(gè)體在n維變量上進(jìn)行匹配時(shí)，如果n很大，其難度是可想而知的。傾向得分法是將n維變量的信息綜合為一個(gè)處理前的單一變量（傾向得分值），從而使匹配更加可行。傾向值分析一般分為兩步，首先是計(jì)算一個(gè)傾向值得分，然后是根據(jù)這一得分進(jìn)行匹配（Matching）或分析。對(duì)于未采取隨機(jī)分組試驗(yàn)方法得到的數(shù)據(jù)，傾向值分析提供了一種近似實(shí)驗(yàn)的方法，產(chǎn)生盡可能隨機(jī)分組的效果，以控制觀測變量。如果有兩階段及以上的數(shù)據(jù)，還可與雙重差分法（differenceindifferences,DID）合用，控制不隨時(shí)間變化的不可觀測變量。
2傾向值分析
用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)研究通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn)，傾向值分析已廣泛應(yīng)用于基于觀察性數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中。這些研究所關(guān)注的結(jié)果變量有的只考察成本或效果，或分開檢驗(yàn)混雜因素對(duì)成本和效果的影響。如Manca等[2]應(yīng)用傾向值分析對(duì)不同手術(shù)方案的成本和效果進(jìn)行研究，通過加拿大安大略湖省的心肌梗死數(shù)據(jù)庫（OMID），對(duì)經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）和冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)（CABG）對(duì)因急性心肌梗死（AMI）入院患者的成本和效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。該研究中用到的混雜因素包括患者年齡、性別、心源性休克、急性和慢性腎衰竭、有并發(fā)癥的糖尿病、充血性心力衰竭、腦血管疾病、惡性腫瘤、肺水腫、心律失常、Charlson合并癥指數(shù)和家庭中位收入。對(duì)兩組基線協(xié)變量的比較發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)協(xié)變量存在顯著性差異，即兩組患者的基線信息不平衡。比較的效果是接受治療后1年內(nèi)的生存率，成本是所有疾病相關(guān)的醫(yī)療成本，研究分別對(duì)成本和效果未經(jīng)過調(diào)整的結(jié)果、多元回歸結(jié)果、基于傾向值匹配的結(jié)果和基于傾向值分層的結(jié)果進(jìn)行了比較。也有研究將傾向值分析與其他控制混雜因素的方法進(jìn)行比較。如Stukel等[3]對(duì)使用傾向值與工具變量方法的分析結(jié)果進(jìn)行了比較。該研究對(duì)加拿大1994—1995年全國65～84歲因AMI入院的老年患者是否實(shí)施心臟導(dǎo)管介入術(shù)對(duì)長期（7年）死亡率的影響。對(duì)基線信息分析發(fā)現(xiàn)，實(shí)施心臟導(dǎo)管介入術(shù)的患者比未實(shí)施的患者更加年輕，并且AMI嚴(yán)重程度更低。研究分別使用多元回歸、加入傾向值的回歸、傾向值匹配和工具變量的方法進(jìn)行分析，得到的結(jié)論是多元回歸的結(jié)果與其他方法的結(jié)果相差較大，加入傾向值的回歸和傾向值匹配所得結(jié)果相近，使用工具變量得到的結(jié)果最接近于RCTs的結(jié)果。在該研究中，使用的工具變量是各地區(qū)心臟導(dǎo)管介入手術(shù)的比例，在其他研究中也有使用地區(qū)工具變量的例子，如對(duì)AMI患者進(jìn)行強(qiáng)化治療是否降低死亡率的研究[4-5]。但是，使用工具變量的分析方法通常更適用于對(duì)某項(xiàng)政策實(shí)施效果的評(píng)價(jià)，用于分析特定臨床干預(yù)時(shí)一般并不容易找到合適的工具變量。隨著成本-效果比的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估方法越來越多地應(yīng)用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，其中凈收益的方法[6]將成本-效果比轉(zhuǎn)化為線性形式，從而提供了可以在回歸模型中估計(jì)成本-效果置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)方法。Mitra等[7]將凈效益模型與傾向值分析相結(jié)合，提出了對(duì)通過觀察性數(shù)據(jù)對(duì)醫(yī)療干預(yù)措施進(jìn)行成本-效果分析的方法。凈效益模型將成本-效果比轉(zhuǎn)化為線性模型，在該線性框架內(nèi)應(yīng)用傾向值分析可以對(duì)基線不平衡的各組間混雜因素進(jìn)行控制，從而得到干預(yù)無偏的估計(jì)，但是使用凈效益模型的一個(gè)困難是如何確定對(duì)λ的取值（也就是每單位效果所對(duì)應(yīng)的意愿支付最大值）。該研究就肌層浸潤性膀胱癌是否行膀胱切除術(shù)的成本-效果進(jìn)行了分析，將延長的生命時(shí)間轉(zhuǎn)化為貨幣單位構(gòu)建凈效益指標(biāo)，將傾向值對(duì)凈效益進(jìn)行調(diào)整，計(jì)算λ取不同值時(shí)膀胱切除術(shù)為患者帶來的凈收益，并將該結(jié)果與未經(jīng)調(diào)整的及普通多元回歸調(diào)整的結(jié)果進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn)，傾向值調(diào)整的結(jié)果與普通多元回歸調(diào)整的結(jié)果相近，但遠(yuǎn)小于未經(jīng)調(diào)整的結(jié)果。
3傾向值分析用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的步驟
3.1發(fā)現(xiàn)可能的混雜因素并估計(jì)傾向值
傾向值分析的第一步是找出既影響干預(yù)分組又影響結(jié)果的混雜因素，將混雜因素作為協(xié)變量估計(jì)傾向值。在估計(jì)傾向值之前，需要選取合適混雜因素的協(xié)變量。一般協(xié)變量是根據(jù)已有經(jīng)驗(yàn)或理論依據(jù)來選取的。通過雙變量檢驗(yàn)，與干預(yù)分組變量和結(jié)果變量都相關(guān)的協(xié)變量均應(yīng)包含在估計(jì)傾向值的模型中；與結(jié)果變量相關(guān)的協(xié)變量也應(yīng)包含在估計(jì)傾向值的模型中（不管其與分組變量是否相關(guān)），這樣有助于降低估計(jì)結(jié)果的方差；而只與干預(yù)分組相關(guān)，但與結(jié)果變量無關(guān)的協(xié)變量不應(yīng)包含在估計(jì)傾向值的模型中[8]。得到傾向值后，需要對(duì)匹配后的數(shù)據(jù)進(jìn)行協(xié)變量平衡的檢驗(yàn)（以干預(yù)作為分組進(jìn)行雙變量檢驗(yàn)），如果匹配后雙變量檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可得出成功消除觀測協(xié)變量組間差異的結(jié)論；如果協(xié)變量仍不平衡則需要對(duì)回歸模型進(jìn)行重構(gòu)或調(diào)整，常見的調(diào)整方法有加入?yún)f(xié)變量的高階項(xiàng)或交叉項(xiàng)，調(diào)整后再次運(yùn)行傾向值模型以檢驗(yàn)匹配的平衡效果；也可通過逐步回歸的方法，在確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平下決定納入或排除協(xié)變量。
3.2根據(jù)傾向值進(jìn)行分析
得到傾向值后，可以利用傾向值作匹配或直接使用傾向值作分析。根據(jù)傾向值進(jìn)行匹配是將傾向值盡可能相似的干預(yù)組成員和控制組成員進(jìn)行匹配，根據(jù)匹配方法的不同，分為貪婪匹配、采用或不采用傾向值的馬氏距離匹配以及最佳匹配；對(duì)于匹配后構(gòu)成的匹配樣本可以進(jìn)行特定類型的分析，包括基于匹配樣本的分層分析、多元分析及非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。另外，得到傾向值后還可以直接利用傾向值作分析，如將傾向值作為權(quán)重直接做多元分析，或者是基于內(nèi)核的加權(quán)均值差進(jìn)行分析。3.2.1使用傾向值進(jìn)行匹配得到估計(jì)的傾向值后可以根據(jù)傾向值進(jìn)行匹配，根據(jù)匹配算法的不同，主要分為貪婪匹配和最佳匹配兩種。使用傾向值做匹配時(shí)必須滿足共同支撐架設(shè)：兩組在整體上要有相似的特征；兩組傾向得分的重疊區(qū)域成為共同支撐區(qū)域（commonsupportregion），其大小直接影響到匹配的效果。極端情況下，如果兩組沒有共同支撐區(qū)域，說明兩組不具有可比性，在這種情況下，傾向得分匹配的方法就不適用。共同支撐區(qū)域越大，匹配方法的選擇對(duì)結(jié)果就不敏感，而共同支撐區(qū)域越小，采用不同的匹配方法所得到的結(jié)果差異就比較大[9]。貪婪匹配是最常用的一種匹配算法，所謂“貪婪”是指這一類匹配都有一個(gè)共同特征，每一次匹配的決策都是對(duì)當(dāng)前需要匹配個(gè)體而言最優(yōu)的匹配決策，而不考慮總體的匹配效率。因此，這一類匹配通常采用無放回的匹配，每一對(duì)最相近的干預(yù)組成員和控制組成員在匹配成功后被移出數(shù)據(jù)池，其他成員繼續(xù)重復(fù)匹配過程。貪婪匹配的代表有最近鄰匹配（nearestneighbormatching）、卡鉗匹配（calipermatching）、卡鉗內(nèi)的最近鄰匹配（nearestavailableneighbormatchingwithinacaliper）以及馬氏距離匹配（mahalanobismetricdistancematching）。最佳匹配的匹配思想是使得傾向值總體樣本距離最小，要達(dá)到的目的是使得匹配的效率達(dá)到最高。最佳匹配從總體角度出發(fā)，匹配完成后每一個(gè)干預(yù)組成員與一個(gè)或多個(gè)控制組成員匹配，按照權(quán)重計(jì)算得到干預(yù)組與控制組傾向值的.絕對(duì)值，最佳匹配使得這些絕對(duì)值之和最小。3.2.2匹配后進(jìn)行分析匹配后首先需要對(duì)協(xié)變量的平衡情況進(jìn)行檢查。有研究[10]對(duì)1995—2003年采用傾向值匹配方法進(jìn)行分析的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的研究質(zhì)量進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)在47篇文獻(xiàn)中只有2篇文獻(xiàn)正確報(bào)道了匹配前和匹配后不同組間基線變量的平衡情況，并正確衡量了不平衡的程度。協(xié)變量的平衡可通過均值上的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化差值來衡量。進(jìn)行貪婪匹配后可進(jìn)行多元分析和分層分析�？梢栽谄ヅ浜蟮臉颖局心軌蚨嘣貧w分析，以表明干預(yù)條件二分類變量的回歸系數(shù)作為干預(yù)效果的估計(jì)；進(jìn)行貪婪匹配后，需根據(jù)傾向值進(jìn)行分層，比較層內(nèi)干預(yù)組和控制組的結(jié)果，再根據(jù)各層的結(jié)果均值差和差值的方差估計(jì)整個(gè)樣本的均值差，并能檢驗(yàn)其是否統(tǒng)計(jì)顯著；進(jìn)行最佳匹配后可以通過Hodges-Lehmann有序秩檢驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，也可通過特殊的回歸調(diào)整來估計(jì)[11]。3.2.3不匹配的使用傾向值加權(quán)以上方法是得到傾向值后進(jìn)行匹配再分析；還可在不匹配的情況下使用傾向值，將傾向值作為抽樣權(quán)重進(jìn)行多元分析。傾向值加權(quán)的目的在于對(duì)干預(yù)組和控制組的成員分配權(quán)重，使其能夠代表研究總體�？梢詫�(duì)加權(quán)后的總體直接進(jìn)行多元分析，也可用于非參數(shù)回歸的傾向值分析，進(jìn)行基于內(nèi)核的匹配。
3.3對(duì)不可觀測的混雜因素做敏感性分析
由于傾向值分析的只能對(duì)可觀測的混雜因素進(jìn)行控制和平衡，而對(duì)于不可觀測的混雜因素的影響則無法識(shí)別，因此傾向值匹配通常需要通過敏感性分析（sensitivityanalysis）來檢驗(yàn)是否會(huì)存在關(guān)鍵的不可觀測的混雜因素對(duì)結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重影響。敏感性分析通過假設(shè)存在一個(gè)或多個(gè)無法控制的不可觀測的混雜因素的存在，假設(shè)無法控制的變量對(duì)結(jié)果影響在很大范圍內(nèi)的變動(dòng)都無法改變所得結(jié)論，則認(rèn)為此研究通過了敏感性檢驗(yàn)，所得結(jié)論是穩(wěn)健的。傾向值匹配的敏感性分析方法比較常用的是Rosen-baum界限[12]，該方法通過一個(gè)Г系數(shù)來表示不可觀測混雜因素的可能取值，通過觀察Г在一定水平變動(dòng)時(shí)，結(jié)論不再顯著來判斷結(jié)論對(duì)不可觀測混雜因素的敏感性。如果Г取值較小時(shí)結(jié)論就不顯著，則所得結(jié)論的穩(wěn)健性值得懷疑；如果Г取值較大時(shí)結(jié)論才開始變得不顯著，則認(rèn)為所得結(jié)論是站得住腳的。
4討論
在對(duì)觀察性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)，傾向值分析是一類直觀、實(shí)用的控制混雜因素的方法，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、社會(huì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究領(lǐng)域中，目前在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用也越來越多。在開展基于觀察性數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，必須對(duì)各組間在基線時(shí)的可比性進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于基線不可比（即存在混雜因素影響）的情況下，需要采用合適的控制混雜因素方法。需要特別注意的是，傾向值分析只能盡量減少混雜因素產(chǎn)生的影響，并不能完全消除，其消除程度取決于可以被觀測和控制的變量數(shù)量以及匹配的質(zhì)量。此外，傾向值分析只能對(duì)可觀測的混雜因素進(jìn)行平衡和控制，并不能夠控制不可觀測的混雜因素，當(dāng)有重要的混雜因素缺失或不可觀測時(shí)，采用傾向值分析所得結(jié)果可能與真實(shí)值存在較大偏差，此時(shí)如果數(shù)據(jù)允許，應(yīng)使用工具變量或面板數(shù)據(jù)模型等可以處理不可觀測混雜因素的分析方法。
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