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白內(nèi)障基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀和展望
【關(guān)鍵詞】 白內(nèi)障；發(fā)生機(jī)制；藥物【關(guān)鍵詞】 白內(nèi)障；發(fā)生機(jī)制；藥物
0引言
白內(nèi)障是世界上首位致盲眼病. 由于世界人口的增漲、年齡的老化和健康服務(wù)的滯后，年齡相關(guān)性白內(nèi)障(agerelated cataract, ARC)的發(fā)病率逐年上升. ARC的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，迄今尚未完全揭示，從而限制了有效的藥物治療方法［1-2］. 我國(guó)白內(nèi)障的基礎(chǔ)研究與國(guó)外相比有較大差距，但近年日益受到重視，并得到了不斷的發(fā)展.
1白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制
1.1細(xì)胞和分子水平主要包括翻譯后修飾以及理化因子等對(duì)晶狀體蛋白質(zhì)（結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)、酶、細(xì)胞骨架、膜復(fù)合體等）和上皮細(xì)胞作用的研究.
1.1.1晶狀體蛋白質(zhì)① α晶狀體蛋白：α晶狀體蛋白是晶狀體中重要的組成蛋白之一，約占晶狀體蛋白的65%，具有分子伴侶樣活性. 研究表明，老化過(guò)程中晶狀體分子伴侶活性降低；翻譯后修飾（如糖基化、氧化和氨甲酰化等），各種變性因素(如加熱、紫外線(xiàn)照射等)、糖皮質(zhì)激素等可使α晶狀體蛋白分子內(nèi)部或分子之間的交聯(lián)，導(dǎo)致其分子伴侶功能的下降. α晶狀體蛋白對(duì)翻譯后修飾等造成的蛋白質(zhì)非特異性的凝集和酶的失活具有保護(hù)作用，對(duì)維持晶狀體的透明性至關(guān)重要［3］. ② 波形蛋白和熱休克蛋白質(zhì)(HSPs)：對(duì)波形纖維蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠白內(nèi)障模型的研究，提出波形纖維蛋白的過(guò)度、異位表達(dá)可影響晶狀體細(xì)胞的分化，導(dǎo)致白內(nèi)障形成［4］. 晶狀體能表達(dá)一系列的熱休克蛋白，可調(diào)節(jié)晶狀體上皮細(xì)胞的生長(zhǎng). ③ 鈣調(diào)蛋白(CaM)：Ca2 CaM系統(tǒng)是晶狀體中一個(gè)重要的信使系統(tǒng)，與晶狀體蛋白代謝和維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，晶狀體生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和增殖有關(guān).
1.1.2晶狀體上皮細(xì)胞由于上皮細(xì)胞是晶狀體中唯一具有活性的細(xì)胞，大量的研究集中在上皮細(xì)胞對(duì)各種翻譯后修飾包括氧化、糖基化、紫外線(xiàn)等因素作用的反應(yīng)，通過(guò)離體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人年齡相關(guān)性白內(nèi)障不同層面，探討發(fā)病機(jī)制并尋找抑制因子. 但是，大量臨床流行病學(xué)資料表明，ARC的發(fā)生主要是以晶狀體核的混濁為主，也說(shuō)明老化過(guò)程中核部的蛋白質(zhì)影響更大，而非晶狀體上皮新合成的皮質(zhì)部分，老化過(guò)程中翻譯后修飾的作用就顯的尤其重要.
1.1.3白內(nèi)障與離子平衡白內(nèi)障晶狀體混濁與晶狀體鈣含量升高呈正相關(guān)關(guān)系. 高鈣可以影響晶狀體細(xì)胞膜的通透性，抑制Na K ATP酶的活性，或通過(guò)鈣調(diào)蛋白影響膜蛋白，開(kāi)放鉀、鈉離子通道，影響水、鈉、鉀的代謝. 低鈣會(huì)破壞晶狀體細(xì)胞膜的完整性，可能與激活內(nèi)肽酶水解損傷蛋白，使Na K ATP酶活性升高，調(diào)節(jié)細(xì)胞間連接等有關(guān). Na K ATP酶為非對(duì)稱(chēng)性分布，在調(diào)控晶狀體內(nèi)外離子濃度梯度和產(chǎn)生細(xì)胞膜電位方面發(fā)揮重要作用.
1.2基因水平研究與先天性白內(nèi)障致病基因位點(diǎn)或致病基因，即對(duì)大樣本家系資料進(jìn)行基因組掃描和連鎖分析以確定基因定位，再在定位區(qū)域內(nèi)尋找疾病相關(guān)候選基因，是目前研究先天性白內(nèi)障疾病相關(guān)基因的主要思路之一. 迄今為止，共有20多個(gè)基因位點(diǎn)被證明與先天性白內(nèi)障有關(guān)，其中有13個(gè)基因已被完全克隆，這些基因突變會(huì)導(dǎo)致晶狀體結(jié)構(gòu)和代謝的異常. 國(guó)內(nèi)報(bào)道了一些家系中的致病基因和位點(diǎn). 總體來(lái)看，由于存在基因遺傳異質(zhì)性，表型與基因型之間的關(guān)系是有限的，有待深入研究. 對(duì)于ARC，我們通過(guò)差異表達(dá)發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新序列，并已登錄GeneBank，克隆死亡相關(guān)基因（MRG15）表達(dá)較正常晶狀體增高［5］. 研究白內(nèi)障相關(guān)的致病基因的生物學(xué)功能，不僅對(duì)人類(lèi)基因功能研究的完善起到補(bǔ)充作用，同時(shí)對(duì)研究白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制，具有重大意義，為基因治療遺傳性白內(nèi)障提供了新的途徑.
1.3信號(hào)傳導(dǎo)通路晶狀體上皮細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路是近年白內(nèi)障研究領(lǐng)域研究的熱點(diǎn). 國(guó)內(nèi)研究起步較晚，晶狀體上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信息網(wǎng)結(jié)構(gòu)，以及整合后的信號(hào)如何選擇性的激活靶基因誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞產(chǎn)生合適的生物學(xué)反應(yīng)和病理過(guò)程，信號(hào)通路中多種激酶對(duì)不同刺激的協(xié)同作用和晶狀體內(nèi)各通路間的交叉感知等需要進(jìn)一步深入研究.
2晶狀體后囊膜混濁發(fā)生機(jī)制
晶狀體后囊膜混濁是白內(nèi)障摘除人工晶狀體植入術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，亦是白內(nèi)障患者術(shù)后視力下降的主要原因. 殘留晶狀體上皮細(xì)胞的增生、移行和纖維化是晶狀體后囊膜混濁形成的主要因素. 此外，因手術(shù)創(chuàng)傷產(chǎn)生的色素細(xì)胞、炎性細(xì)胞、紅細(xì)胞等也參與晶狀體后囊膜混濁的形成. 深入了解晶狀體上皮細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)特性、病理?yè)p傷修復(fù)機(jī)制及晶狀體上皮細(xì)胞增生的影響因素是研究晶狀體后囊膜混濁的基礎(chǔ). 尋求抑制晶狀體上皮細(xì)胞增殖、防止后囊膜混濁發(fā)生的方法和手段是目前研究的主要目的和趨勢(shì)，也是白內(nèi)障基礎(chǔ)研究中與臨床聯(lián)系最為緊密的課題［6］.
2.1細(xì)胞因子細(xì)胞因子即促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化的一組低分子蛋白質(zhì)，具有炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合反應(yīng)等多種生物活性,包括白介素（IL），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），表皮生長(zhǎng)因子（EGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等. 眼房水和晶狀體中均存在多種細(xì)胞因子，而且白內(nèi)障摘除術(shù)后其濃度發(fā)生明顯變化. 術(shù)后因殘留晶狀體上皮細(xì)胞的損傷及術(shù)眼出血、房水屏障的破壞等所引起的大量細(xì)胞因子的合成、分泌和釋放，在晶狀體上皮細(xì)胞的增殖過(guò)程中起著重要作用.
2.2細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是可調(diào)控的，細(xì)胞周期蛋白E, 細(xì)胞周期蛋白激酶2、細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子P21 mRNA間的表達(dá)不平衡，可能是體外晶狀體上皮細(xì)胞增殖周期改變的分子機(jī)制之一. 蛋白激酶C抑制劑能夠調(diào)控人角膜基質(zhì)細(xì)胞的周期，并在G1/S時(shí)相發(fā)揮其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用.
晶狀體后囊膜混濁的形成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的機(jī)體損傷修復(fù)反應(yīng)，為各種因素綜合作用的結(jié)果. 通過(guò)對(duì)晶狀體上皮細(xì)胞增殖和分化的病理生理狀態(tài)的觀(guān)察，結(jié)合細(xì)胞內(nèi)外活性成分的研究，有助于尋找后發(fā)障的始動(dòng)因素及最活躍期，以采取防治措施. 尋求一種能夠特異性阻斷增殖性細(xì)胞因子與其特異性受體結(jié)合，或阻斷其結(jié)合后所產(chǎn)生的效應(yīng)的藥物
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