表觀遺傳學(xué)修飾與腫瘤耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展

　　本文就DNA甲基化和組蛋白乙�；�與惡性腫瘤耐藥的關(guān)系及其在逆轉(zhuǎn)耐藥中的作用方面的研究進(jìn)展述之如下。

　　1 DNA甲基化和組蛋白乙�；�

　　1.1 DNA 甲基化 DNA甲基化是指在DNA復(fù)制以后，在DNA甲基化酶的作用下，將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向DNA分子的引入，改變了DNA分子的構(gòu)象，直接或通過(guò)序列特異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的DNA甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉(zhuǎn)移酶;另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。

　　1.2 組蛋白乙�；� 染色質(zhì)的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙�；�是表觀遺傳學(xué)修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

　　1.3 DNA甲基化與組蛋白乙�；�的關(guān)系 由于組蛋白去乙酰化和DNA甲基化一樣，可以導(dǎo)致基因沉默，學(xué)者們認(rèn)為兩者之間存在串?dāng)_現(xiàn)象。

　　2 表觀遺傳學(xué)修飾與惡性腫瘤耐藥

　　2.1 基因下調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號(hào)通路的基因通過(guò)表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制下調(diào)，并與化療耐藥有關(guān)。其中研究比較確切的一個(gè)基因是 hMLH1，它編碼DNA錯(cuò)配修復(fù)酶。此外，由于表觀遺傳學(xué)修飾造成下調(diào)的基因，均可導(dǎo)致惡性腫瘤耐藥。

　　2.2 基因上調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學(xué)修飾的改變也可導(dǎo)致一些基因的上調(diào)，包括與細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的基因。上調(diào)基因FANCF編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量為 42000的蛋白質(zhì)，與腫瘤的易感性相關(guān)。2003年，Taniguchi等證實(shí)在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過(guò)程中，F(xiàn)ANCF基因發(fā)生DNA去甲基化和重新表達(dá)。另一個(gè)上調(diào)基因Synuclein-γ與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同樣，由表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的MDR-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

　　3 表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制在腫瘤治療中的應(yīng)用

　　3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷(5-aza-dc)。較5-氮雜胞苷(5-aza-C)相比，5-aza-dc首先插入DNA，細(xì)胞毒性比較低，并且能夠逆轉(zhuǎn)組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關(guān)5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，它能夠恢復(fù)一些沉默基因的表達(dá)，并且可以恢復(fù)對(duì)順柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有關(guān)地西他濱(DAC)治療的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，結(jié)果顯示：DAC是一種有效的治療耐藥性復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的藥物。

　　3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙�；�是基因沉默的另一機(jī)制，使用HDAC抑制劑(HDACI)是使表觀遺傳學(xué)修飾的基因重新表達(dá)的又一策略。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環(huán)形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI，在包括卵巢惡性腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤(21例)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中有3例患者分別有4~7個(gè)月的腫瘤無(wú)進(jìn)展期，其不良反應(yīng)是短期記憶缺失、意識(shí)障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進(jìn)一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中確定。在VPA的臨床試驗(yàn)中，Kuendgen等在對(duì)不同類型血液系統(tǒng)腫瘤中使用VPA進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，不同的患者有效率差異甚遠(yuǎn)。辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)是氯肟酸類中研究較深入的一種 HDACI。其研究表明，體內(nèi)使用安全劑量SAHA時(shí)，可有效抑制生物靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤活性。大量體外研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用DNA甲基化抑制劑和 HDACI會(huì)起到更明顯的協(xié)同作用。

　　3.3 逆轉(zhuǎn)耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或 zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細(xì)胞后給予順柏治療，發(fā)現(xiàn)此細(xì)胞對(duì)順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗(yàn)中，Oki等將DAC和伊馬替尼(imatinib)聯(lián)合使用治療白血病耐藥患者，結(jié)果說(shuō)明，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)機(jī)制治療惡性腫瘤確實(shí)可以對(duì)化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學(xué)的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對(duì)HDACI和化療藥物的給藥順序進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在使用VPA達(dá)到一定血清濃度時(shí)加用全反式維甲酸可增加復(fù)發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與VPA引起的表觀遺傳學(xué)改變?cè)黾踊颊邔?duì)藥物的敏感性有關(guān)。

　　4 展望

　　總的來(lái)說(shuō)，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制治療腫瘤具有良好的應(yīng)用前景，與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合來(lái)逆轉(zhuǎn)耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來(lái)新的希望。

　　參 考 文 獻(xiàn)

　　[1]閆雪冬，潘凌亞.表觀遺傳學(xué)修飾與卵巢惡性腫瘤耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展.中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43(4)：303-305.

　　[2]Choi YL,Kang SY,Choi JS,et al.Aberrant hypermethylation of RASSFIA Promoter in ovarian borderline tumors and carcinomas. Virchows Arch,2006,448(3):331-336.

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