心臟停搏液的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

　　自上世紀(jì)50年代起，在心血管外科術(shù)中應(yīng)用心臟停搏液使心臟達(dá)到電機(jī)械停搏狀態(tài)，不僅可獲得清晰的術(shù)野，有利于術(shù)者操作，更重要的是可減輕心肌缺血-再灌注損傷。此后，心臟停搏液與心肌缺血再灌注損傷一直是人們研究的熱點(diǎn)。目前，心臟停搏液已發(fā)展至800多種，并成為心血管外科手術(shù)中最常用的重要的心肌保護(hù)措施之一。本文就心臟停搏液的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　【關(guān)鍵詞】 缺血再灌注損傷 心肌保護(hù) 心臟停搏液

　　1 心臟停搏液的溫度

　　1.1低溫停搏技術(shù)

　　心臟的能量消耗主要由機(jī)械作功、維持室壁張力和心肌細(xì)胞的代謝三部分組成，前兩者約占90 %，后者約占10 %。心臟停搏液可使心肌于舒張期停跳，電機(jī)械活動(dòng)停止，因此，在心臟停搏期間，心肌能量消耗完全用于心肌細(xì)胞的代謝，而低溫最直接的作用是降低心肌細(xì)胞的能量代謝，據(jù)報(bào)道，將心肌溫度自37℃降至11℃時(shí)，心肌細(xì)胞代謝氧耗量可由10%減少至5 %。

　　心血管外科剛剛起步不久，低溫技術(shù)便開始應(yīng)用于心血管外科手術(shù)中，現(xiàn)已成為最常用的心肌保護(hù)方法之一，方法是間斷灌注適量冷停搏液(4℃)，同時(shí)將冰屑或冰生理鹽水置于心包腔使心臟溫度降低。目前，4～10℃ 的低溫是多數(shù)心血管外科中停搏液灌注的首選溫度。低溫對(duì)停搏心肌的益處主要有[1]：①降低心肌組織在缺血期間的代謝率和氧耗量，延長(zhǎng)心肌缺血耐受時(shí)間;②抑制心肌細(xì)胞在缺血期間的電機(jī)械活動(dòng);③減緩受損心肌細(xì)胞的壞死和凋亡過程;④低溫條件下允許在心肌停跳期間間斷灌注停搏液，可提供清晰無血的術(shù)野，便于術(shù)者操作。因此，低溫心臟停搏液作為對(duì)心肌的重要保護(hù)措施在心血管外科手術(shù)中普遍應(yīng)用，其保護(hù)效果已被大量的實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐所肯定[2]。

　　但低溫對(duì)心肌也有一定副作用：①降低體內(nèi)酶活性，ATP生成減少，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣積聚;②細(xì)胞膜脆性增加,損害細(xì)胞膜穩(wěn)定性;③低溫可使心肌產(chǎn)生攣縮[3];④損傷冠脈內(nèi)皮細(xì)胞;⑤導(dǎo)致含血停搏液中細(xì)胞成分受損、堵塞毛細(xì)血管等[4]。

　　1.2溫血停搏技術(shù)

　　鑒于低溫對(duì)心肌的副作用，自上世紀(jì)80年代，溫心外科(warm heart surgery)技術(shù)逐漸受到人們的關(guān)注，越來越多的學(xué)者報(bào)道了有關(guān)溫血停搏液的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用。溫血停搏液使心肌停跳于常溫有氧狀態(tài)下, 溫血攜帶和運(yùn)輸氧，心肌細(xì)胞在最小氧需下得到最大的氧供，而且溫血緩沖pH值、提供適當(dāng)?shù)臐B透壓和代謝底物的功能也處于最佳狀態(tài)[5]，大大縮短了心肌的缺血期，限制了再灌注期，消除了低溫的有害反應(yīng)。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)常溫灌注在心肌保護(hù)中存在諸多缺點(diǎn)：①所需管道多，操作復(fù)雜;②灌流量大，回心血量多，影響手術(shù)術(shù)野，同時(shí)大量吸引可造成血液有形成分的破壞;③當(dāng)心肌灌注絕對(duì)流量不足時(shí)，可造成心肌非人為缺血(unintentional ischemia);④溫血可使中性粒細(xì)胞及補(bǔ)體激活，組胺釋放增加，外周血管擴(kuò)張;⑤還可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害[6]及高鉀血癥。

　　1.3冷停搏液與溫血停搏液聯(lián)合應(yīng)用 有人提出溫血與冷血聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、揚(yáng)長(zhǎng)避短的心肌保護(hù)及全身各臟器保護(hù)的效果，并出現(xiàn)了以三種聯(lián)合方式：①溫血誘導(dǎo)：溫血停搏液誘導(dǎo)灌注后，冷晶體或冷血停博液間斷灌注;②溫血復(fù)蘇:在冷血停搏液灌注后，主動(dòng)脈開放前溫血灌注;③“溫冷溫”方式：溫血誘導(dǎo)與溫血復(fù)蘇聯(lián)合應(yīng)用。Li S等[7]采用常溫含血停跳液誘導(dǎo)灌注，并以低溫含血停跳液間斷灌注，從臨床效果、心肌生化及形態(tài)學(xué)檢查等方面與單純低溫含血停跳液進(jìn)行比較，具有明顯優(yōu)越的心肌保護(hù)效果。Allen等[8]回顧性分析567 例兒童心臟外科手術(shù)，認(rèn)為“溫冷溫”含血停跳液灌注模式對(duì)心肌保護(hù)效果最好。

　　2 心臟停搏液的種類

　　2.1 冷晶體停搏液

　　冷晶體心臟停搏液是以含高濃度鉀停搏液灌注心肌，使心臟停搏于舒張期，心肌電-機(jī)械活動(dòng)靜止[9]。同時(shí)冷晶體停搏液要求低溫，灌注后使心臟完全處于低溫，可降低心肌組織在缺血期間的代謝率和氧耗量，心肌缺血耐受能力增強(qiáng)。冷晶體停搏液配置簡(jiǎn)單、使用方便，間斷灌注停搏液，可獲得清晰的術(shù)野，利于術(shù)者操作，心肌保護(hù)確實(shí)[10]。但晶體停搏液不能為心肌提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，缺乏酸堿平衡的緩沖，易導(dǎo)致代謝性酸中毒;晶體液不含膠體成分，易導(dǎo)致心肌水腫;高鉀可以造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。冷晶體停搏液有多種，St. Thomas’Ⅱ停搏液是St.Thomas液的改良液，目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣泛。

　　2.2 HTK液

　　臨床應(yīng)用的組氨酸-色氨酸- 酮戊二酸(Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate, HTK)停搏液又稱Bretschneider液，是一種以細(xì)胞內(nèi)液電解質(zhì)為基礎(chǔ)的心臟停搏液，是依靠低鈉微鈣的平衡作用使心臟停搏。文獻(xiàn)報(bào)道， HTK液具有良好的心肌保護(hù)效果[11、12]。這主要與HTK液中的具有強(qiáng)大酸堿緩沖能力的組氨酸有關(guān)。研究[13]認(rèn)為：ATP、ADP、AMP是有極性的分子，在酸性環(huán)境下，易從細(xì)胞膜中穿出，再灌注時(shí)被沖走，致ATP合成前體丟失。而組氨酸能較好地由毛細(xì)血管滲透到組織間隙，抑制H +堆積，保持組織pH接近正常水平，既解除對(duì)糖酵解的抑制，又能防止核苷丟失，保證較大的ATP生成速率。α- 酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，再灌注時(shí)可提供更多的能量。甘露醇和色氨酸可以減輕心肌缺血引起的細(xì)胞水腫、清除氧自由基和穩(wěn)定細(xì)胞膜。

　　HTK液只需一次性灌注即可對(duì)長(zhǎng)時(shí)間缺血心肌獲得滿意的保護(hù)效果，但一次性灌注的量較大(30～40 ml/kg) ，易造成血液稀釋，術(shù)后應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)和適當(dāng)補(bǔ)鈣，在應(yīng)用于嬰幼兒時(shí)，灌注液應(yīng)盡量吸走或在體外循環(huán)結(jié)束后進(jìn)行超濾。Arslan A等[14]對(duì)21例冠心病患者使用低劑量HTK液(10～15 ml/kg)，結(jié)果顯示對(duì)于短時(shí)間缺血的心肌起到較好的保護(hù)作用。目前，HTK停搏液在國(guó)外已廣泛應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用也在逐漸增多。

　　2.3 超極化停搏液

　　超極化停搏(Hyper-polarized cardiac arrest)是用ATP敏感的K+通道開放劑、Na+通道阻滯劑等使K+通道在靜息電位時(shí)開放，細(xì)胞內(nèi)鉀溢出，跨膜電位差減小，避免鈣內(nèi)流，使動(dòng)作電位不能形成，從而使心肌自然靜息于超極化停搏狀態(tài)。超極化停搏能減少離子泵啟動(dòng)時(shí)對(duì)ATP的需求，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子，減輕鈣超載引起的心肌缺血再灌注損傷，研究顯示[15、16]，對(duì)心功能恢復(fù)優(yōu)于去極化心臟停搏液。

　　王璽勝等[17]應(yīng)用含不同濃度的尼可地爾(Nicorandil)超極化心臟停搏液灌注未成熟兔離體心臟，血流動(dòng)力學(xué)及心肌酶學(xué)等結(jié)果顯示，對(duì)未成熟心肌的有明顯保護(hù)作用，并優(yōu)于單純晶體停搏液。Yu T等[18]對(duì)大鼠離體心臟的研究顯示，線粒體ATP敏感的K+通道在吡那地爾(pinacidil)超極化停搏液對(duì)心肌保護(hù)過程中可能起重要作用。由于此類藥物對(duì)血管平滑肌K+通道也有開放作用，因此可擴(kuò)張冠狀血管，改善心肌血流灌注[19];同時(shí)也可引起全身組織器官的血管舒張，導(dǎo)致機(jī)體血壓下降，在臨床應(yīng)用上受到一定限制，如何篩選出高選擇性K+通道仍有待進(jìn)一步深入研究。

　　2.4 冷含血停搏液

　　冷含血停搏液(cold blood cardioplegia)是溫血和晶體停搏液按4∶1比例混合后降溫至4℃配置而成。與單純晶體停搏液相比，含血停搏液可使心臟停搏于有氧環(huán)境，使無氧酵解降低;氧合血停搏液含有葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，能為心肌提供豐富的代謝底物[20];血中蛋白成分具有膠體滲透壓，能有效預(yù)防心肌水腫，并補(bǔ)充緩沖物質(zhì);避免大量灌注晶體停搏液造成的血液稀釋和機(jī)體內(nèi)水超負(fù)荷及組織水腫;對(duì)缺氧發(fā)作的心臟有保護(hù)其收縮及舒張功能。

　　Braathen B等[21]對(duì)80例行主動(dòng)脈瓣置換的病人使用冷含血心臟停搏液，結(jié)果顯示，術(shù)后血中肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)及肌鈣蛋白-T(cTnI)的水平明顯低于冷晶體停搏液組。Fannelop Tord等[22]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，應(yīng)用冷血停搏液間斷灌注心臟，在開放升主動(dòng)脈后心臟收縮功能恢復(fù)較好，術(shù)后血清心肌肌鈣蛋白-T釋放少。該技術(shù)已得到了普遍的認(rèn)可，在臨床上廣泛應(yīng)用，并取得良好的心肌保護(hù)效果，有逐漸取代冷晶體停搏液的趨勢(shì)。但冷血停搏液在低溫情況下紅細(xì)胞功能喪失，灌注時(shí)可致冠狀動(dòng)脈微血栓形成，可致心肌局灶性壞死和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并含有炎性介質(zhì)和白細(xì)胞，加重了心肌損害[23]。

　　2.5 冷自體血停搏液

　　近年來，有學(xué)者提出應(yīng)用自體靜脈血經(jīng)紫外線照射充氧( ultraviolet blood irradiation and oxygenation,UBIO)后配置成心臟停搏液。舒義竹、向道康等[24]研究證實(shí)，UBIO心臟停搏液能減少心肌酶滲出，增加心肌ATP儲(chǔ)備，降低心肌損傷標(biāo)志物的水平，具有較好的心肌保護(hù)作用。張青等[25]在嬰幼兒心臟手術(shù)中于體外循環(huán)前自主動(dòng)脈抽取動(dòng)脈血配制成冷自體血心臟停搏液(cold autologous blood cardioplegia)，研究顯示，其可降低心肌細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生，對(duì)嬰幼兒心肌的有良好保護(hù)效果。

　　與冷含血停搏液相比，冷自體血停搏液的特點(diǎn)主要有：(1)其所用動(dòng)脈血是在體外循環(huán)前經(jīng)主動(dòng)脈抽取的，未與體外循環(huán)管道接觸，不含有活化的中性粒細(xì)胞、炎性因子、細(xì)胞毒素和氧自由基等，從而減輕心肌再灌注損傷[26];(2)其血液有形成分未被破壞，紅細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶等有利于氧自由基的清除;(3)自體冷血停搏液中的膠體緩沖系統(tǒng)、電解質(zhì)、氧合血紅蛋白及氧化代謝底物與停跳前心肌組織所需一致，更有利于維持心肌細(xì)胞內(nèi)離子的正常分布以及酸堿平衡的穩(wěn)定[27]。

　　沈定榮、孟保英等進(jìn)一步研究[28、29]證實(shí)，冷自體血心臟停搏液可減輕缺血對(duì)未成熟心肌細(xì)胞線粒體的損傷，減少心肌CK-MB與cTnI的釋放，提升心肌細(xì)胞ATP含量及ATP酶活性，術(shù)后心臟自動(dòng)復(fù)跳率高，正性肌力藥物依賴性低，術(shù)后心臟功能恢復(fù)快，對(duì)嬰幼兒未成熟心肌保護(hù)效果明顯。目前，冷自體動(dòng)脈血心臟停搏液僅見在嬰幼兒心血管手術(shù)中應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中尚未見應(yīng)用于成人手術(shù)的報(bào)道。

　　2.6 溫血停搏液

　　1982年，Rosenkeane提出應(yīng)用常溫(35～37℃) 含血停搏液(warm blood cardioplegia)持續(xù)灌注心臟，其理論基礎(chǔ)在于心電-機(jī)械活動(dòng)完全停止時(shí)心肌能量代謝降低90%，不需再用低溫的方式即可使心肌能量消耗明顯下降，從而獲得滿意的心肌保護(hù)效果。研究顯示，常溫含血停搏液相對(duì)于低溫停搏液具有一定的心肌保護(hù)優(yōu)勢(shì)[30]。Minatoya等[31]比較了溫血停搏液和冷血停搏液的心肌保護(hù)效果，發(fā)現(xiàn)溫血組在術(shù)后的心臟指數(shù)明顯高于冷血組，所用的正性肌力藥物亦明顯少于冷血組。Mehlhorn 等[32]發(fā)現(xiàn)在CABG手術(shù)中應(yīng)用溫血停跳液灌注，患者術(shù)后左心室收縮和舒張功能均明顯優(yōu)于冷血停跳液灌注。

　　為避免常溫或低溫含血停跳液各自的不良反應(yīng)，也有學(xué)者提出將停跳液溫度控制在30 ℃～34 ℃左右，即微溫含血停跳液(tepid blood cardioplegia)。Engelman等[33]對(duì)130例心血管手術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，微溫停跳液組患者術(shù)后神經(jīng)精神系統(tǒng)損害程度及腦CT掃描發(fā)現(xiàn)的腦部并發(fā)癥少于溫血組和低溫組，他們推薦微溫應(yīng)作為最理想的體外循環(huán)和含血停跳液的灌注溫度。但Falcoz等[34]認(rèn)為29 ℃微溫血和37 ℃溫血，臨床生化指標(biāo)上無明顯差異。

　　3 心臟停搏液的添加成分

　　心臟停搏液的添加成分也是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。在停搏液中加入能量代謝基質(zhì)，如葡萄糖、三磷酸腺苷、谷氨酸、天門冬氨酸以及磷酸肌酸[36]等，為心肌缺血期間提供代謝所需能量，能明顯地減輕缺血缺氧對(duì)心肌所造成的損害。其他如附加保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 (如 L -精氨酸 )、 抗氧自由基作用 (維生素E、超氧化物歧化酶、氧自由基清除劑[37])等基質(zhì)成分，也有一定的保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)許多學(xué)者在停跳液中加入中藥成分，如丹參酮、三七總皂甙、杭白菊提取液[38]等，對(duì)防治心肌缺血再灌注損傷也取得一定的效果。

　　經(jīng)半個(gè)多世紀(jì)的不斷完善，心臟停搏液的研究雖然取得很大的進(jìn)展，但目前尚無一種被世界公認(rèn)的、最理想的心臟停搏液。因此，探索出更科學(xué)、更合理、更安全的心臟停搏液，最大程度地減輕心肌缺血再灌注損傷，仍需廣大研究者們繼續(xù)努力。

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