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空氣污染物對表觀遺傳的影響研究綜述
空氣污染是一個嚴(yán)重的健康問題，目前越來越多的研究證實空氣中造成健康損害的污染物主要包括顆粒物、苯、煙草煙霧等，同時研究也表明這些污染物造成健康損傷的機(jī)制主要涉及到表觀遺傳學(xué)，下面是小編搜集的一篇相關(guān)論文范文，大家一起來看看吧。
前言
環(huán)境中大量有毒有害污染物的暴露可導(dǎo)致腫瘤、出生畸形等疾病。通常我們認(rèn)為環(huán)境污染物的暴露會引起遺傳物質(zhì)的損傷諸如基因序列改變( 突變、缺失、插入、倒位、易位及擴(kuò)增等) 及染色體畸變等，從而影響基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致有害效應(yīng)的產(chǎn)生。然而，越來越多的研究表明，DNA 甲基化等表觀遺傳學(xué)機(jī)制也與腫瘤等多種疾病和穩(wěn)態(tài)失衡密切相關(guān)[1].當(dāng)一種污染物可以導(dǎo)致人類基因啟動子區(qū) DNA 甲基化水平或組蛋白乙�；�/甲基化等化學(xué)修飾改變，但不伴有基因突變等編碼損傷時，就可以被認(rèn)為是一種表觀遺傳毒物[2].表觀遺傳學(xué)( epi-genetics) 是研究在基因的 DNA 序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生可遺傳的遺傳信息變化，并最終導(dǎo)致可遺傳的表型變化[3-4].
在過去的幾十年中引起了全球范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注。大量研究已經(jīng)證實了空氣污染物暴露與人類某些疾病的發(fā)病率和死亡率有著密切的關(guān)聯(lián)[5].諸如慢性空氣污染物暴露會引起心血管、慢性阻塞性肺炎、癌癥、神經(jīng)和哮喘等疾病的發(fā)病率[6].最新的一項研究發(fā)現(xiàn)，空氣污染造成的死亡率占總死亡率的 6%,而且每年造成超過 4 萬例相關(guān)疾病�？偟膩碚f，全球各個國家和國際組織開展了強(qiáng)有力的限制措施使全球空氣污染朝著好的趨勢發(fā)展，但是在發(fā)展中國家或者是在某些發(fā)達(dá)國家空氣污染造成的公眾健康損害問題依然嚴(yán)峻[7].目前越來越多的研究證實空氣中造成健康損害的污染物主要包括顆粒物( PM) 、苯、多環(huán)芳烴( PAHs) 、煙草煙霧等，同時研究也表明這些污染物造成健康損傷的機(jī)制主要涉及到表觀遺傳學(xué)，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和微小 RNA( miRNA) 修飾等[8].本文綜述了表觀遺傳學(xué)的幾種修飾方式和空氣污染物造成不良健康損傷機(jī)制的一些研究進(jìn)展。
1 表觀遺傳學(xué)修飾
1. 1 DNA 甲基化
DNA 甲基化對于正�；虻谋磉_(dá)調(diào)控具有非常重要的作用，而且 DNA 甲基化水平很大程度受到環(huán)境因素的影響。DNA 甲基化是一種酶促的化學(xué)修飾過程，細(xì)胞甲基化模式建立于配子形成期，并在發(fā)展過程中發(fā)生變化，任何特定細(xì)胞 DNA 甲基化模式的建立都是甲基化、去甲基化動態(tài)變化的過程，這些過程主要受到 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶( DNMT) 和去甲基化轉(zhuǎn)移酶調(diào)控[9].在哺乳動物的基因組中 5‘甲基胞嘧啶( C) 占總胞嘧啶的 2% ~7%,并集中在二核苷酸胞嘧啶( CpG) 結(jié)構(gòu)中。在 DNA 復(fù)制后由DNMT 催化，以 S - 腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到 5' - CG - 3’序列的胞嘧啶環(huán) 5'C 位[10].
DNA 甲基化涉及到許多細(xì)胞的調(diào)節(jié)過程，比如染色體結(jié)構(gòu)和重塑、X 染色體的失活、基因印跡、染色體的穩(wěn)定性以及基因的轉(zhuǎn)錄等[11].甲基化是哺乳動物基因組中最常見的一種 DNA 結(jié)構(gòu)修飾，也是表觀遺傳的一種重要機(jī)制，環(huán)境因素，諸如環(huán)境空氣污染會影響全基因組甲基化模式，提示這些表觀遺傳變異與疾病有關(guān)聯(lián)[12].
1. 2 組蛋白修飾
組蛋白是染色質(zhì)的蛋白組分，DNA 分子與其緊密結(jié)合構(gòu)成核小體。組蛋白翻譯后有多種修飾方式，包括乙�；⒓谆�、磷酸化及泛素化等[13].這些修飾反應(yīng)會影響組蛋白與 DNA 分子的相互作用，從而導(dǎo)致 DNA 修復(fù)與復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄、染色體的重排生理過程發(fā)生改變[14].組蛋白修飾幾個潛在機(jī)制包括： 1) 乙�；�，通過乙�；D(zhuǎn)移酶添加一個乙�；浇M蛋白尾部的賴氨酸殘基上，中和組蛋白的正電荷，從而降低組蛋白與 DNA 的親和力，提高轉(zhuǎn)錄; 2) 甲基化，類似于 DNA 甲基化，通過甲基化轉(zhuǎn)移酶將一個甲基轉(zhuǎn)移到賴氨酸或精氨酸上; 3) 磷酸化，增加一個磷酸基，增大組蛋白的負(fù)電荷，從而提高組蛋白與 DNA 鏈的排斥力，降低轉(zhuǎn)錄; 4) 泛素化，在賴氨酸側(cè)鏈添加一個泛素蛋白( 含有 76 個氨基酸) ,并與 DNA 鏈的上下游共同影響其轉(zhuǎn)錄。組蛋白修飾調(diào)控是一個相互關(guān)聯(lián)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，不僅是在組蛋白修飾的幾種潛在機(jī)制之間，而且還與 DNA 甲基化、微小 RNA ( miRNA) 之間都有關(guān)聯(lián)，在真核細(xì)胞中構(gòu)成了一個完整的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[15].
1. 3 微小 RNA( miRNA)
miRNA 是由機(jī)體內(nèi)源基因轉(zhuǎn)錄的約 60 ~ 70 nt的發(fā)夾結(jié)構(gòu)前體( Pre - miRNA) 被 Dicer 酶切割后產(chǎn)生的約 20 ~ 22 nt 長度非編碼單鏈核苷酸片段[16].miRNA 典型的功能是通過負(fù)調(diào)節(jié) mRNA 的加工、穩(wěn)定和翻譯，從而在一個新的層次調(diào)控遺傳信息和細(xì)胞功能[17].最新的研究表明 miRNA 的表達(dá)可能涉及到發(fā)育、炎癥、凋亡及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而影響多種疾病發(fā)病機(jī)理，包括心血管疾病、癌癥、代謝疾病、肺發(fā)育和呼吸系統(tǒng)疾病等[18-19].
2 空氣污染物對表觀遺傳的影響
2. 1 顆粒物( PM) 和柴油車尾氣顆粒物( DEPs)
環(huán)境空氣中懸浮著的液態(tài)或固態(tài)微粒通常被稱為環(huán)境空氣顆粒物。顆粒物的粒徑是描述顆粒物的一個重要指標(biāo)�？諝忸w粒物的空氣動力學(xué)直徑通常在 0. 1 ~100 μm 之間。根據(jù)顆粒物的來源等差異，按照空氣動力學(xué)粒徑劃分，環(huán)境空氣中的顆粒物主要包括空氣動力學(xué)當(dāng)量直徑≤100 μm 的顆粒物、≤10 μm 的顆粒物、介于 10 μm 與 2. 5 μm 之間的顆粒物、≤2. 5 μm 的顆粒物和≤0. 1μm 的顆粒物，國際上目前主要分別被稱為總懸浮顆粒物( TSP) 、可吸入顆粒物( PM10) 、粗顆粒物( PM10 - 2. 5) 、細(xì)顆粒物( PM2. 5) 、超細(xì)顆粒物( PM0. 1) 等[20].環(huán)境醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，顆粒物是對人類健康危害最大的空氣污染物之一，其暴露與心肺疾病及肺癌住院率和死亡率的增加有關(guān)[21].隨著表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入，無論從人群流行病學(xué)、體外動物實驗還是細(xì)胞生物學(xué)等方面的有關(guān)研究都表明大氣顆粒物的有害效應(yīng)與表觀基因( epigene) 的表達(dá)異常有關(guān)，它可通過不同的表觀遺傳學(xué)修飾，如改變 DNA甲基化和組蛋白乙�；�，從而影響基因的表達(dá)調(diào)控，引起相應(yīng)的疾病后果。
近年來，有關(guān)全基因組甲基化水平( 通過轉(zhuǎn)座重復(fù)序列 Alu 和 LINE -1 甲基化水平來估計) 與顆粒物暴露的人群流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PM10和 PM2. 5在多種疾病的發(fā)病過程中，主要引起全基因組低甲基化[22].例如暴露于 PM10的鑄造廠工人血液樣品一氧化氮合酶( iNOS) 基因啟動子區(qū)的甲基化水平比較低，進(jìn)而使一氧化氮合酶基因的表達(dá)增多，活性提高，有助于炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，這是吸入性的空氣污染物引起急性健康效應(yīng)的主要機(jī)制[23 -25].
同一研究組還發(fā)現(xiàn)長期暴露于 PM10,暴露時間與Alu 和 LINE - 1 的甲基化水平呈負(fù)相關(guān)[25].炭黑是來自汽車尾氣的一種標(biāo)志性顆粒物，來自波士頓老年人社區(qū) 1 097 份血液樣品的調(diào)查研究表明，LINE -1區(qū) DNA 甲基化與炭黑暴露有關(guān)[26],而在癌癥和心血管疾病患者中發(fā)現(xiàn)重復(fù)序列區(qū)高甲基化[27].進(jìn)一步的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，顆粒物暴露( 包括黑碳和PM2. 5) 與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)[28],而高同型半胱氨酸血癥是甲基供體低利用率的標(biāo)志，與全基因組低甲基化有關(guān)[29].Carmona 等[30]收集美國馬薩諸塞州總共 2 280 份男士( 其年齡從 21 歲到 80 歲，平均年齡為 42 歲) 血液樣品，檢測其短期暴露于汽車尾氣型燃煤型黑碳后，炎癥反應(yīng)相關(guān)基因 MAPK( 絲裂原活化蛋白激酶) 和 NF - kappaB( 細(xì)胞核因子酉乙蛋白) 的 DNA 甲基化改變情況。研究發(fā)現(xiàn)84 個 MAPK 通路基因中有 14 個基因的 DNA 甲基化水平與汽車尾氣型和/或燃煤型黑碳的暴露具有顯著相關(guān)性，而在 NF - kappaB 通路基因中沒有發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的基因[30].
關(guān)于大氣顆粒物與基因組甲基化關(guān)系的體外動物實驗研究報道并不多。其中 Soberanes 等[31]以小鼠及鼠原代肺泡上皮細(xì)胞為研究對象，研究空氣污染顆粒物是否可通過線粒體 ROS - JNK - DNMT1通道誘導(dǎo) p16 基因啟動子的高甲基化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在小鼠和肺泡上皮細(xì)胞中，PM2. 5暴露增加了 ROS生成，DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 1( DNA methyltransferase1,DNMT1) 上調(diào)和 p16 啟動子高甲基化。Yauk 等[32]通過暴露于鋼鐵廠附近空氣的小鼠與對照組小鼠相比較，發(fā)現(xiàn)暴露組小鼠精子 DNA 出現(xiàn)高甲基化，而且這種變化在即使去除環(huán)境暴露的情況下還會持續(xù)存在，但空氣污染產(chǎn)生的 DNA 甲基化是否會出現(xiàn)隔代遺傳還需要進(jìn)一步的研究來證實。
在細(xì)胞生物學(xué)研究方面，Miousse 等[33]以小鼠的 RAW264. 7 巨噬細(xì)胞為對象，研究 PM10暴露對于細(xì)胞表觀基因組的改變，結(jié)果顯示，暴露于 10 ~200μg獉mL- 1濃度的 PM10能夠引起細(xì)胞表觀基因組的改變，尤其是 DNA 甲基化的改變和重復(fù)區(qū)段 DNA和 DNA 甲基化機(jī)制相關(guān)基因的表達(dá)。蘆茜[34]以H9c2 大鼠肌細(xì)胞作為研究對象，研究 PM2. 5對甲基化修飾狀態(tài)的影響，結(jié)果顯示，PM2. 5干預(yù)心肌細(xì)胞后，β1 受體基因啟動子甲基化水平明顯下降，且具有明顯劑量反應(yīng)關(guān)系; 在 1 ~100 μg獉mL- 1范圍內(nèi)，隨 PM2. 5濃度增高，β1 受體基因啟動子甲基化率逐漸減低[34].
大氣顆粒物暴露引起有害效應(yīng)的整個過程中，全基因組低甲基化可能起關(guān)鍵作用，同時，其與特殊飲食、遺 傳 多 態(tài) 性 三 者 的 交 互 作 用 也 不 容 忽視[35-36].但是，隨著年齡的增加，LINE -1 甲基化水平會降低[37],因此，顆粒物暴露有關(guān)的 LINE - 1 甲基化水平降低與患相關(guān)疾病風(fēng)險增加這個因果關(guān)聯(lián)的結(jié)論仍有待進(jìn)一步證實。
柴油車尾氣顆粒物( DEPs) 是另外一種非常重要的空氣顆粒物污染的組成部分。Liu 等[38]以小鼠為研究對象，研究 DEPs 是否可誘導(dǎo)體內(nèi) γ 干擾素( interferon - γ，IFN - γ) 和白介素 - 4( IL - 4) 基因啟動子甲基化改變以及這種改變是否影響免疫球蛋白 E( IgE) 的調(diào)節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸入 DEPs 和煙曲霉菌( 真菌變應(yīng)原) 可誘導(dǎo) IFN - γ 基因啟動子 CpG -45、CpG - 53、CpG - 205 位點低甲基化和 IL - 4 基因啟動子 CpG - 408 位點高甲基化，且這 2 個基因的啟動子甲基化改變與 IgE 水平改變有關(guān)。同時Portha 等[39]通過動物實驗也證實暴露于 DEPs 能夠增加 IgE 對環(huán)境過敏原的敏感性，引起干擾素 - g( IFN - g) 啟動區(qū)幾個位點的甲基化從而誘導(dǎo)其基因的沉默，同時伴隨著白介素 -4( IL -4) 啟動子區(qū)CpG 位點的甲基化從而導(dǎo)致 IL - 4 的高表達(dá)。
Jardim 等[40]以人原代支氣管上皮細(xì)胞為研究對象，研究 DEPs 暴露對 miRNA 表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露于 DEPs 后，人呼吸道上皮細(xì)胞中 197 個 miR-NA 表達(dá)發(fā)生了明顯改變( 倍數(shù)≥1. 5 ) .對其中 4個顯著性改變的 miRNA( miR - 513a - 5p、miR -494、miR - 923 和 miR - 96) 進(jìn)行 qRT - PCR 驗證顯示，DEPs 可引起前 3 個 miRNAs 表達(dá)明顯增加以及miR - 96 表達(dá)明顯下降，對這 4 個 miRNA 進(jìn)行靶基因預(yù)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分靶基因富集在炎癥反應(yīng)通道和腫瘤相關(guān)疾病中[40].
2. 2 苯
苯是一種普遍存在，由交通和吸煙產(chǎn)生的空氣污染物，也是確定的一種致癌性物質(zhì)，對造血系統(tǒng)有毒性，長期接觸可引起急性骨髓性白血病( AML) 和骨髓增生異常綜合征( MDS)[41],高劑量的苯暴露能夠增強(qiáng)患急性的骨髓性白血病的風(fēng)險[42].
Snyder 等[43]研究了加油站服務(wù)人員和交通警察的外周血 DNA 的甲基化是否與其低劑量苯的暴露有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)吸入型苯的暴露與 Alu 和 LINE -1 的甲基化具有顯著相關(guān)，而且也與 P15 基因的高甲基化和抗癌基因 MAGE-1 的低甲基化有關(guān)。這是首次有關(guān)低劑量致癌物暴露與 DNA 甲基化關(guān)系的人類研究，并在健康的研究對象中發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞所具有的表觀遺傳學(xué)異常改變[39].但是該研究并不能排除其他交通污染物暴露對結(jié)果的影響。此外，以確診為苯中毒的 11 名( 5 男 6 女) 工人為病例組，以同工廠相同工種非苯中毒工人為對照組進(jìn)行病例對照的研究發(fā)現(xiàn)，病例組 p16 啟動子區(qū)第 4CpG位點，p15 啟動子區(qū)第 3CpG 位點的甲基化水平高于對照組，且前者具有統(tǒng)計學(xué)意義( P < 0. 05)[44].
該研究同時也不能完全排除混雜因素的影響。以及最近，一項以 6 名暴露于苯的工人( 男 4 女) 為病例組，4 名未有苯暴露史的工人( 2 男 2 女) 為對照組的病例對照研究，檢測了 2 組外周血 DNA 中 800 多個基因 DNA 甲基化圖譜，發(fā)現(xiàn)很多 CpG 位點甲基化的改變與苯暴露有關(guān)，如： RUNX3 基因( 骨髓增生性疾病與其表達(dá)的改變相關(guān)) 甲基化水平降低，MSH3( 維持基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵基因之一) 甲基化水平升高。另外，研究還發(fā)現(xiàn)苯暴露對基因甲基化的影響可能有性別差異[45-46].
Hu 等[47]以人的正常肝細(xì)胞 L02 為研究對象，研究苯及其代謝物改變?nèi)蚪M DNA 甲基化水平，便以評估這些 DNA 甲基化位點的改變是否能夠被不同活性的 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶( DNMT) 誘導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對苯二酚和 1,4 - 苯醌能夠誘導(dǎo)全基因組 DNA低甲基化，且統(tǒng)計學(xué)具有顯著差異( P < 0. 05) ; 苯、苯酚和 1,2,4 - 苯三酚全基因組 DNA 甲基化沒有顯著差異。進(jìn)一步的體外試驗還發(fā)現(xiàn)，苯的活性代謝產(chǎn)物對苯二酚能引起人類淋巴母細(xì)胞株 TK6 細(xì)胞全 基 因 組 低 甲 基 化，IL12 基 因 高 甲 基 化、RUNX1T1 及 MAGEA1 基因低甲基化，支持了前人的研究結(jié)果[45].另外，苯暴露還與 miR - 154,miR- 487a,miR - 493 - 3p,miR - 668 表達(dá)下降有關(guān)[48,49].同時苯的暴露引起的潛在的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)還得需要進(jìn)一步的深入研究。
2. 3 多環(huán)芳烴( PAHs)
PAHs 是一種常見的致癌物，吸煙、生活環(huán)境被污染或食用污染食物的人群，比普通人群接觸更多的 PAHs,肺癌及其他疾病的發(fā)病率也相對升高[50].
在 PAHs 毒理學(xué)實驗或人群流行病學(xué)研究中，苯并[a]芘( B[a]P) 常常作為 PAHs 暴露的指示物。
Pavanello 等[53]以 49 名非吸煙的焦?fàn)t工人( 暴露于高濃度的 PAHs) 為病例組，以 43 名非吸煙接待員為對照組進(jìn)行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)病例組外周血全基因組高甲基化、p53、HIC1 基因啟動子低甲基化，提示這可能與 PAHs 暴露有關(guān)。此外，Hew 等[51]以來自美國加利福尼亞州中部城市夫勒斯諾市具有遺傳性過敏癥的孩子( 這些孩子被確診為患有哮喘和/或過敏性鼻炎) 為研究對象，研究空氣中 PAHs的暴露與遺傳性過敏癥的孩子免疫系統(tǒng)損傷之間的關(guān)聯(lián)性。研究結(jié)果顯示高于平均濃度的 PAHs 暴露與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞( regulatory cell,Treg) 功能受損和叉頭框蛋白3( FOXP3) 高甲基化具有顯著差異( P <0. 05) ,而且這些表觀遺傳學(xué)的修飾與不同 FOXP3表達(dá)也存在顯著差異( P <0. 001) .
進(jìn)一步的動物實驗發(fā)現(xiàn)小鼠暴露于城市及工業(yè)污染源 3 周后，其精子細(xì)胞全基因組存在高甲基化現(xiàn)象，而且小鼠肺中的 PAH - DNA 加合物水平升高證實了小鼠 PAHs 暴露[32].
在體外細(xì)胞生物學(xué)方面，Damiani 等[52]為確定癌前病變關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子而開發(fā)了體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化模型，發(fā)現(xiàn)永生化支氣管上皮細(xì)胞暴露于致癌物苯并[a]芘二醇環(huán)氧化物后，DNMT1 蛋白水平表達(dá)增加，并且不同轉(zhuǎn)化細(xì)胞系中 5 ~ 10 個基因啟動子高甲基化與 DNMT1 蛋白水平相關(guān)。作者認(rèn)為，苯并[a]芘二醇環(huán)氧化物是支氣管上皮細(xì)胞永生化轉(zhuǎn)化的原因，DNMT1 介導(dǎo)了其引起的甲基化。Pavanello等[53]研究發(fā)現(xiàn)，健康個體職業(yè)暴露于高濃度 B[a]P的環(huán)境，也有 p53 低甲基化的現(xiàn)象，且患肺癌的風(fēng)險明顯升高。此外，以小鼠胚胎的成纖維細(xì)胞長期暴露于 B[a]P 后，檢測發(fā)現(xiàn)其全基因組高甲基化，且DNMT1 過表達(dá)，支持了 Damiani 等的觀點[54-55].鑒定 PAHs 暴露的早期生物學(xué)標(biāo)志能保證采取有效預(yù)防措施減少 PAHs 暴露及其引發(fā)的有害效應(yīng)。ACSL3 基因 5'-CGI 甲基化狀態(tài)似乎與經(jīng)胎盤的 PAHs 暴露有關(guān)，還與 PAHs 暴露有關(guān)的哮喘相關(guān)，可作為 PAHs 暴露的候選生物標(biāo)志物，同樣也可預(yù)測有 PAHs 暴露史的母親所生后代患哮喘的風(fēng)險。目前，B[a]P 暴露相關(guān)的 DNA 甲基化及組蛋白乙�；膱D譜已經(jīng)出現(xiàn)[52,56],ChIP-on-chip 技術(shù)將有助于描述外界環(huán)境的變化如何影響細(xì)胞和生物體的表觀遺傳調(diào)控以及細(xì)胞對暴露的反應(yīng)，進(jìn)一步的人群及體外研究有助于篩選出 PAHs 暴露有關(guān)疾病的生物標(biāo)志物并揭示其致病機(jī)制。
2. 4 煙草煙霧
煙草煙霧是另外一種廣泛研究的環(huán)境暴露物，尤其在基因與環(huán)境交互作用方面。暴露于煙草煙霧能夠?qū)е略S多不良的健康效應(yīng)，特別是呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺癌，以及心血管疾病和其他癌癥等[6].這些疾病與煙草煙霧之間的作用機(jī)制依然還沒有完全理解，但似乎表觀遺傳學(xué)在調(diào)節(jié)吸煙對人體健康的影響方面可能發(fā)揮著重要作用。
2005 年的一項研究發(fā)現(xiàn)孕婦吸煙與嬰兒哮喘的發(fā)病率具有密切的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步的體外研究也發(fā)現(xiàn)哮喘的發(fā)病與表觀遺傳學(xué)修飾的相一致[57].事實上，其他一些研究也證實了孕婦吸煙能夠?qū)е缕渥訉m內(nèi)的嬰兒暴露于煙草煙霧，從而引起嬰兒 DNA甲基化的改變。同時也能引起一些特殊基因的甲基化，如生長發(fā)育基因、癌癥和免疫功能基因、以及對有毒或致癌物質(zhì)分解功能的基因等[58],以及生長發(fā)育相關(guān)的 miRNA 表達(dá)下調(diào)[59].
3 展望
DNA 甲基化、組蛋白修飾及 miRNA 調(diào)控等表觀遺傳學(xué)修飾，在功能上，是基因組適應(yīng)環(huán)境變化的一種有效手段; 在機(jī)制上，是通過各種不影響基因組序列的方法對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控; 由于生物總是要對環(huán)境的各種變化進(jìn)行適應(yīng)，而同時要竭力維持遺傳序列的穩(wěn)定性，這就使得表觀遺傳修飾幾乎每時每刻都在發(fā)生著變化，表觀遺傳修飾滲透了人類健康與疾病的全部領(lǐng)域。目前無論人群流行病學(xué)、體外動物實驗還是細(xì)胞生物學(xué)研究都表明在空氣污染物暴露相關(guān)效應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中，表觀遺傳學(xué)調(diào)控起著非常重要的作用。而表觀遺傳學(xué)效應(yīng)發(fā)生往往是在疾病產(chǎn)生的早期，并且具有可逆性，因此，對其進(jìn)行研究還可為空氣污染物暴露相關(guān)疾病早期診斷和預(yù)防篩選可能的標(biāo)志物。但現(xiàn)有的報道數(shù)量較少，考察的基因角度不夠全面深入，不同的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制間的相互關(guān)系仍不明確，因此不能夠得到有效的結(jié)論，至于表觀遺傳生物標(biāo)志的應(yīng)用，則還有更長的路要走，但是隨著表觀遺傳學(xué)相關(guān)領(lǐng)域研究的深入，相信將來定會更完整地剖析表觀遺傳學(xué)效應(yīng)在空氣污染物暴露相關(guān)疾病中的重要作用，為空氣污染物相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供新視野，為其早期診斷和預(yù)防提供新思路。
世界衛(wèi)生組織( WHO) 于 2006 年 10 月 6 日向全世界發(fā)布最新大氣質(zhì)量基準(zhǔn)( air quality guide-lines,AQC) ,該大氣質(zhì)量基準(zhǔn)以人體健康為前提科學(xué)地限定了主要空氣污染物的含量，它適用于全球所有區(qū)域[60].我國于 2012 年才將 PM2. 5納入到常規(guī)空氣質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[61].目前空氣污染物的健康危害評價方法涵蓋急性毒性評價、慢性毒性評價及致突變、致畸性、致癌。新近研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)關(guān)注的“三致”等健康危害之外，以去甲基化能力為代表的表觀遺傳毒性更應(yīng)該得到足夠的重視，因為這種表觀遺傳毒性在環(huán)境污染物作用中更為廣泛，比“三致”毒性更容易出現(xiàn)。因此，開展環(huán)境介質(zhì)的綜合毒性效應(yīng)評價是支撐未來環(huán)境污染管理、制定空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不可避免的關(guān)鍵科學(xué)問題。事實上，國際上有專家已經(jīng)開始認(rèn)為以去甲基化能力為代表的表觀遺傳毒性成為了環(huán)境污染物對人體健康危害研究的前沿，是環(huán)境與人體交互作用的第一站。
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