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淺析生命科學(xué)研究進(jìn)程論文
摘要：生命科學(xué)作為自然科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿學(xué)科, 其發(fā)展和進(jìn)步備受世人矚目。近年來, 生命科學(xué)領(lǐng)域在動(dòng)植物的發(fā)育演化、細(xì)胞的命運(yùn)調(diào)控、疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療等熱點(diǎn)前沿領(lǐng)域有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。文章概述了近幾年生命科學(xué)領(lǐng)域中所取得的重要進(jìn)展, 主要涵蓋了植物的生長(zhǎng)發(fā)育、表觀遺傳調(diào)控、腫瘤免疫治療、病毒研究及疫苗開發(fā)、干細(xì)胞與疾病治療、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等幾個(gè)方面。
關(guān)鍵詞：生命科學(xué); 植物生長(zhǎng)發(fā)育; 表觀遺傳調(diào)控; 腫瘤免疫治療; 感染性病毒; 干細(xì)胞; 結(jié)構(gòu)生物學(xué);
生命科學(xué)是一門探索生命奧秘的自然科學(xué), 有效揭示了生物學(xué)現(xiàn)象、生命發(fā)生和演變規(guī)律、生命活動(dòng)本質(zhì)及其特點(diǎn)。21世紀(jì)以來, 生命科學(xué)已發(fā)展成為多學(xué)科交叉的前沿科學(xué), 現(xiàn)代生物技術(shù)由此應(yīng)運(yùn)而生, 新的基因技術(shù)、分子與細(xì)胞技術(shù)不斷涌現(xiàn), 并被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生、農(nóng)林畜牧、食品、化工和環(huán)境等領(lǐng)域, 致力于解決全球共同面臨的人口、健康、環(huán)境等諸多問題, 為增進(jìn)人類福祉做出了重要貢獻(xiàn)。
近年來, 中國(guó)生命科學(xué)研究進(jìn)展迅速, 取得了一些重要的突破性進(jìn)展, 不僅揭示了生命的新奧秘, 同時(shí)有助于推動(dòng)生命科學(xué)領(lǐng)域的交叉融合和創(chuàng)新性發(fā)展, 為生命科學(xué)新技術(shù)的開發(fā)、醫(yī)藥的新突破和生物經(jīng)濟(jì)的繁榮注入活力。文章將著重闡述近幾年中國(guó)在生命科學(xué)領(lǐng)域中所取得的重要進(jìn)展, 主要涵蓋了植物的生長(zhǎng)發(fā)育、表觀遺傳調(diào)控、腫瘤免疫治療、病毒研究及疫苗開發(fā)、干細(xì)胞與疾病治療、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等幾個(gè)方面。
1 植物生長(zhǎng)發(fā)育研究的新進(jìn)展
植物激素可調(diào)控植物的繁衍生息, 與人類生存環(huán)境和糧食安全息息相關(guān)。獨(dú)腳金內(nèi)酯是一類天然的獨(dú)腳金醇類化合物的總稱[1,2], 能夠誘導(dǎo)寄生植物種子的萌發(fā)、調(diào)控植物分枝、決定植物株型和影響作物產(chǎn)量。清華大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了獨(dú)腳金內(nèi)酯的受體感知機(jī)制, 揭示了“受體-配體”不可逆識(shí)別的新規(guī)律[3], 這一研究為創(chuàng)立生物受體與配體不可逆識(shí)別的新理論奠定了基礎(chǔ), 并對(duì)植物株型遺傳改良和寄生雜草防治具有重要指導(dǎo)作用。
為了滿足急劇增長(zhǎng)人口對(duì)糧食的需求, 發(fā)展高效育種、提高作物產(chǎn)量至關(guān)重要。遠(yuǎn)緣*種打破了植物種、屬間的隔離而獲得新的作物品種, 但雌雄配子體的有效識(shí)別仍是其需要克服的雜交障礙。中國(guó)科學(xué)院遺傳發(fā)育研究所的研究人員首次揭示了信號(hào)識(shí)別和激活的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn), MIK (MDIS1-interacting receptor like kinase) 和MDIS1 (male discoverer 1) 這兩個(gè)膜表面受體蛋白激酶參與了花粉管對(duì)胚囊信號(hào)分子的響應(yīng)并啟動(dòng)花粉管的定向生長(zhǎng)[4]。該研究通過基因工程手段, 利用關(guān)鍵基因打破了生殖隔離, 為克服雜交育種中雜交不親和性提供了重要理論依據(jù)。
2 表觀遺傳學(xué)的新進(jìn)展
表觀遺傳學(xué)指在不改變DNA序列的前提下, 通過某些機(jī)制所引起的可遺傳基因或細(xì)胞表現(xiàn)型的變化。表觀遺傳信息的異常變化與一些重大疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān), 在調(diào)控生物體內(nèi)細(xì)胞的發(fā)育和分化中起關(guān)鍵性作用。
2.1 DNA甲基化
在胚胎發(fā)育中DNA的甲基化和去甲基化作用一直是研究的熱點(diǎn)。中國(guó)科學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)揭示了TET (ten-eleven translocation) 雙加氧酶介導(dǎo)的DNA去甲基化與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNA methyltransferase, DNMT) 介導(dǎo)的甲基化共同作用, 通過調(diào)節(jié)LeftyNodal信號(hào)通路來控制小鼠原腸胚形成的機(jī)制[5]。該研究證明動(dòng)態(tài)的DNA甲基化和去甲基化在原腸胚的形成中起關(guān)鍵作用, 有助于更深層次地研究胚胎發(fā)育過程中關(guān)鍵信號(hào)通路的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。大量研究表明, 在胎兒發(fā)育過程中, DNA甲基化還與一些精神系統(tǒng)疾病如抑郁癥、焦慮、自閉癥等密切相關(guān)。其中, 自閉癥發(fā)病機(jī)制的原因之一為甲基化Cp G結(jié)合蛋白2 (methyl-Cp G-binding protein 2, MECP2) 基因突變。MECP2基因編碼一種甲基化DNA結(jié)合蛋白, 可以通過結(jié)合DNA的甲基化Cp G島或是招募轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá), 對(duì)神經(jīng)功能造成影響。
2.2 組蛋白共價(jià)修飾
同濟(jì)大學(xué)的研究人員首次利用微量細(xì)胞染色體免疫共沉淀技術(shù)揭示了H3K4me3和H3K27me3兩種重要組蛋白修飾在早期胚胎中的分布特點(diǎn)及對(duì)早期胚胎發(fā)育獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制[6]。此外, 清華大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn), 啟動(dòng)子區(qū)的H3K27me3作為一種表觀遺傳記憶分子在受精后被從父母雙方基因組上擦除, 保留下來的親源基因組特異性的H3K27me3分布模式能夠一直維持到囊胚時(shí)期并在胚胎植入后被替換為經(jīng)典的模式[7]。這些工作有效闡明了組蛋白修飾是如何從親代傳遞到子代, 并揭示了表觀遺傳基因在親子代間的重塑現(xiàn)象, 證明了早期胚胎具有非常獨(dú)特的表觀調(diào)控機(jī)制和模式。
2.3 RNA編輯
研究表明, 某些親代在環(huán)境壓力下, 如改變飲食習(xí)慣或受到精神刺激而產(chǎn)生的某些獲得性性狀, 可以通過表觀遺傳途徑將這些性狀傳遞給后代[8,9]。蘇黎世大學(xué)和瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn), 將經(jīng)歷過創(chuàng)傷應(yīng)激的雄鼠精子RNA注射到野生型卵子中可導(dǎo)致后代小鼠的行為和代謝水平發(fā)生改變, 且這種行為可影響到子3代[10~12]。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所等研究人員發(fā)現(xiàn), 成熟精子中的小RNA可將高脂誘導(dǎo)的父代代謝紊亂表型傳遞給子代, 使后代小鼠胰島代謝通路基因發(fā)生顯著改變[13]。
3 腫瘤免疫治療研究的新進(jìn)展
近幾年來, 腫瘤免疫治療領(lǐng)域持續(xù)快速發(fā)展, 成為腫瘤治療領(lǐng)域的一股新興力量和研究熱點(diǎn)。2013年Science雜志就將其列為年度“十大科學(xué)突破榜首”[14]。
3.1 細(xì)胞免疫治療
隨著細(xì)胞和基因工程技術(shù)的提高, 目前用于白血病治療的CAR-T技術(shù)已在臨床試驗(yàn)中取得很好的療效。2017年, 諾華制藥公司的CAR-T療法CTL019-Kymriah (Tisagenlecleucel) 被美國(guó)食品藥品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 正式批準(zhǔn), 用于治療難治性或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病患者[15]。同年, 美國(guó)凱特藥業(yè)公司的KTE-C19 (Yescarta) 也被FDA批準(zhǔn), 用于治療復(fù)發(fā)性的B細(xì)胞淋巴瘤患者及特定類型非霍奇金淋巴瘤患者[16]。Juno Therapeutics的CAR-T療法JCAR017在臨床試驗(yàn)中也證實(shí)了對(duì)于治療血液腫瘤的有效性和安全性[17~19]。
3.2 藥物免疫治療
3.2.1 腫瘤疫苗
腫瘤疫苗是利用腫瘤抗原、免疫細(xì)胞或其他免疫分子來激活患者自身的免疫系統(tǒng), 誘導(dǎo)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答, 從而控制或清除腫瘤的一種治療方法[20]。2010年, 美國(guó)Dendreon公司生產(chǎn)的Sipuleucel-T (商品名:Provenge) 是FDA批準(zhǔn)正式上市的首個(gè)腫瘤疫苗, 用來治療晚期前列腺癌患者[21]。此外, 葛蘭素史克公司 (GSK) 開發(fā)的二價(jià)宮頸癌疫苗Cervarix[22], 韓國(guó)公司KAEL-Gem Vax開發(fā)的胰腺癌疫苗GV1001[23], 目前已被普遍應(yīng)用。
3.2.2 免疫檢查點(diǎn)療法
CTLA-4單克隆抗體Yervoy (Ipilimumab) [24]是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑, 用于治療晚期黑色素瘤患者。另一類針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1上市的藥物有:百時(shí)美施貴寶公司的Opdivo (nivolumab) , 用于治療轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者及表達(dá)PD-L1的非小細(xì)胞肺癌患者[25];默克公司的Keytruda (pembrolizumab) 用于治療轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者及表達(dá)程序性死亡配體1 (programmed cell death-ligand1, PD-L1) 的非小細(xì)胞肺癌患者[26,27];羅氏公司的Tecentriq (Atezolizumab) 用于治療晚期或惡化的尿道腫瘤患者[28]。目前, 其他一些免疫檢查點(diǎn)靶向的藥物臨床試驗(yàn)也取得了一些重要進(jìn)展, 如LAG-3[29]、TIM-3[30]等。這些藥物未來能夠應(yīng)用于更多癌癥類型的治療中, 為腫瘤患者帶來新的希望。
3.2.3 腫瘤新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究
中國(guó)科學(xué)院的研究人員從調(diào)控T細(xì)胞膽固醇代謝出發(fā), 鑒定出腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn) (膽固醇酯化酶) ———酯酰輔酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶1 (acyl coenzyme A:Cholesterol Acyltransferases 1, ACAT1) 及相應(yīng)的小分子藥物前體, 為腫瘤免疫治療提供了嶄新的視角。同時(shí)發(fā)現(xiàn), ACAT1抑制劑, 如輝瑞公司開發(fā)的阿伐麥布 (Avasimibe) 在黑色素瘤的治療中有很好的抗腫瘤作用, 同時(shí)具有良好的安全性[31]。針對(duì)不同腫瘤的效應(yīng)及機(jī)制, 選擇合適的腫瘤治療模式將會(huì)帶來腫瘤治療的突破, 實(shí)現(xiàn)改善腫瘤患者的生存質(zhì)量及促進(jìn)人類健康事業(yè)的不斷發(fā)展。
4 病毒感染性疾病研究的新進(jìn)展
4.1 埃博拉病毒研究
埃博拉病毒是絲狀病毒科中的一種囊膜病毒, 主要在非洲國(guó)家流行傳播, 死亡率較高, 但關(guān)于埃博拉病毒入侵宿主細(xì)胞的分子機(jī)制卻并不清楚。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先闡釋了一種新的囊膜病毒膜融合激發(fā)機(jī)制[32], 這一重大發(fā)現(xiàn)預(yù)示著人們能夠針對(duì)激活態(tài)糖蛋白頭部的疏水凹槽設(shè)計(jì)小分子或多肽抑制劑, 來阻斷埃博拉病毒的入侵, 為埃博拉病毒疫情的防控提供重要的理論基礎(chǔ)。針對(duì)埃博拉疫情, 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與康希諾生物股份公司成功研發(fā)了全球首個(gè)凍干劑型埃博拉病毒疫苗———重組埃博拉病毒病疫苗。該疫苗突破了病毒載體疫苗凍干制劑的技術(shù)瓶頸, 具備更為優(yōu)良的免疫原性, 特別是適合在非洲等高溫地區(qū)運(yùn)輸和使用[33]。
4.2 寨卡病毒研究
寨卡病毒 (Zika virus, ZIKV) 屬于黃病毒屬, ZIKV對(duì)成年人不會(huì)造成生命危險(xiǎn), 但感染ZIKV的妊娠期母親有可能使胎兒感染該病毒, 影響胎兒大腦的發(fā)育, 導(dǎo)致小頭畸形癥。英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員證實(shí)了在人大腦正常發(fā)育中起關(guān)鍵作用的蛋白Musashi-1 (MSI1) 是導(dǎo)致小頭畸形的幫兇。當(dāng)ZIKV入侵人神經(jīng)干細(xì)胞時(shí), 它劫持MSI1使其結(jié)合到ZIKV基因組上并進(jìn)行自我復(fù)制, 導(dǎo)致這些干細(xì)胞引發(fā)病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡, 導(dǎo)致小頭畸形癥[34]。同時(shí), 中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)研究所研究人員也首次闡明了位于該病毒pr M蛋白中的一個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn), 單個(gè)氨基酸突變即可顯著增強(qiáng)ZIKV的神經(jīng)毒力, 表現(xiàn)出更強(qiáng)的感染能力[35]。這些研究為ZIKV的病原監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了重要靶標(biāo), 對(duì)研究ZIKV的致病機(jī)制和疫苗研發(fā)都具有重要指導(dǎo)意義。
針對(duì)寨卡疫情, 復(fù)旦大學(xué)的研究人員成功地研發(fā)出一種“多肽類病毒滅活劑”, 可有效地殺滅ZIKV, 阻止其感染孕鼠及其胎兒[36]。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員則利用納米脂質(zhì)顆粒包裹核酸修飾的m RNA, 實(shí)現(xiàn)了一次低劑量注射后的持續(xù)免疫[37]。這些新型疫苗的成功研發(fā)與推廣應(yīng)用將有效阻斷ZIKV的感染及相關(guān)的母嬰傳播, 具有重要的公共衛(wèi)生意義。
5 干細(xì)胞與疾病治療研究的新進(jìn)展
干細(xì)胞自我更新分化的能力使其在疾病治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣闊應(yīng)用潛力, 是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的前沿和熱點(diǎn)。
5.1 利用干細(xì)胞治療眼部疾病
中山大學(xué)的研究人員利用內(nèi)源性干細(xì)胞再生出透明的晶狀體, 首次實(shí)現(xiàn)了有生理功能的實(shí)體組織器官再生, 并已在臨床應(yīng)用于治療先天性白內(nèi)障嬰兒患者。這種修復(fù)再生手段, 不僅侵入程度低, 而且可以有效地避免免疫排斥, 防止外源性干細(xì)胞引入所引起不良后果[38]。在其他眼部疾病的研究中, 印第安納大學(xué)與普渡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員成功地將源于患者皮膚細(xì)胞的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 (retinal ganglion cells, RGC) , 為青光眼的預(yù)防及治療提供了理論基礎(chǔ)[39]。這項(xiàng)研究為設(shè)計(jì)延緩或防止RGC死亡的藥物、利用正常的干細(xì)胞分化為RGC的替代治療提供了思路。
5.2 利用干細(xì)胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病
日本京都大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)從不同的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (induced pluripotent stem cells, i PS) 細(xì)胞系中生成了能產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元, 然后將這些細(xì)胞移植到帕金森病獼猴模型中, 可以顯著改善帕金森病的癥狀, 并且沒有產(chǎn)生副作用。這一療法為帕金森病患者帶來改善甚至治愈疾病的新希望[40]。同時(shí), 干細(xì)胞治療也為阿爾茲海默病患者帶來了福音, 韓國(guó)腦研所的研發(fā)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一款名為“Astro Stem”的干細(xì)胞藥物[41], 目前已被美國(guó)FDA批準(zhǔn), 進(jìn)入臨床試驗(yàn)。該藥物是從成年人腹部皮下脂肪組織中分離得到的具有多向分化潛能的干細(xì)胞, 然后分化出年輕的細(xì)胞來代替受損的腦細(xì)胞, 實(shí)現(xiàn)根本性功能逆轉(zhuǎn)。
此外, 利用干細(xì)胞治療其他疾病也取得了一些新進(jìn)展。例如日本信州大學(xué)的研究人員利用猴子皮膚細(xì)胞產(chǎn)生的干細(xì)胞使獼猴受損的心臟再生, 緩解了從胚胎或從移植受者本身收集干細(xì)胞的需求, 為將來應(yīng)用于人類臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)[42]。韓國(guó)首爾大學(xué)和釜山大學(xué)的研究人員利用來自臍帶血的干細(xì)胞治療重度濕疹, 在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 患者的癥狀得到持久的改善[43]等。
6 其他領(lǐng)域研究的新進(jìn)展
抗體重排機(jī)制是人類在適應(yīng)性免疫中, 后天能夠應(yīng)對(duì)無數(shù)病源侵害的最關(guān)鍵機(jī)制。一直以來, 最被科學(xué)家認(rèn)可的抗體重排機(jī)制的假說就是轉(zhuǎn)座子起源假說, 然而該假說本身卻缺乏重要的證據(jù)。北京中醫(yī)藥大學(xué)研究人員以有“活化石”之稱的文昌魚為研究對(duì)象, 發(fā)現(xiàn)了具有介導(dǎo)V (D) J重排功能的原始重組激活蛋白基因 (recombination activating gene, RAG) 轉(zhuǎn)座子———Proto RAG, 證實(shí)了該假說[44]。這一發(fā)現(xiàn)為人類抗體重排的轉(zhuǎn)座子起源假說提供了最強(qiáng)有力和直接的證據(jù), 為未來利用重排機(jī)制設(shè)計(jì)新的免疫抗體和免疫基因提供了嶄新的基因編輯思路和技術(shù)。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)主要是用物理方法, 結(jié)合生物化學(xué)和分子生物學(xué)方法, 揭示生物大分子空間結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng), 闡明其相互作用的規(guī)律和發(fā)揮生物功能的機(jī)制, 為探索與生物大分子功能失調(diào)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、尋找疾病診斷的新靶標(biāo)及設(shè)計(jì)和研究治療疾病的藥物等奠定分子基礎(chǔ)。近年來, 中國(guó)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究發(fā)展迅速, 研究前端已進(jìn)入國(guó)際前沿。例如清華大學(xué)研究人員首次使用冷凍電子顯微鏡單顆粒三維重構(gòu)的方法, 解析了人類線粒體呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物 (呼吸體) 的原子分辨率三維結(jié)構(gòu)[45,46]。該研究提出了全新的線粒體呼吸鏈之間的電子傳遞與質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)模型, 為設(shè)計(jì)和改造以線粒體呼吸鏈為靶標(biāo)的藥物提供了堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。
7 結(jié)語
當(dāng)前, 生命科學(xué)向縱深發(fā)展, 生物新技術(shù)不斷涌現(xiàn)并迅速滲透到各個(gè)領(lǐng)域。在國(guó)家的大力支持下, 中國(guó)生命科學(xué)研究的多個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了源頭式創(chuàng)新, 不僅提升了科學(xué)研究產(chǎn)出的數(shù)量和質(zhì)量, 而且還產(chǎn)生了一系列具有國(guó)際影響力的重大原創(chuàng)性成果。在某些研究領(lǐng)域, 例如新發(fā)傳染病、干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究等某些方面已經(jīng)具備了引領(lǐng)世界發(fā)展的能力。生命科學(xué)和生物新技術(shù)的不斷出現(xiàn)和進(jìn)步為中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展、產(chǎn)學(xué)研的結(jié)合和科技成果的轉(zhuǎn)化提供了無限可能。相信在未來, 中國(guó)生命科學(xué)研究領(lǐng)域的國(guó)際影響力、研究成果及科技轉(zhuǎn)化的能力還會(huì)持續(xù)提升, 實(shí)現(xiàn)跨越式的發(fā)展。
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